Первые попытки систематизировать процессы, происходящие в организме человека, предпринимали еще в Древнем мире. Термин «рак» ввел в обращение Гиппократ. В одном из своих трудов он описал образование в груди пациентки (рак молочной железы), которое, по всей видимости, находилось в продвинутой стадии и по своей форме напоминало членистоногое существо, – отсюда и название karkinos, что в переводе с греческого означает «рак».

В Средние века новообразования лечили травами и хирургическим удалением опухоли. Древние врачи приписывали развитию злокачественных образований раздражение кожи, душевные болезни и советовали не питаться острой и пряной пищей, отказаться от употребления алкогольных напитков и избегать чрезмерных волнений.

Подобные методы весьма редко приводили к полному выздоровлению, но было бы странно винить врачей того времени, они делали все возможное, чтобы победить болезнь.

Первое упоминание о влиянии внешних факторов на развитие рака было опубликовано в 1775 году британским хирургом Персиваллом Поттом. Он выяснил, что у трубочистов часто встречается рак мошонки, вызванный длительным контактом кожи с сажей от угля и частицами дыма [1].

Некоторое понимание происхождения новообразований пришло только после того, как была сформулирована «клеточная теория». Маттиас Шлейден и Теодор Шванн в 1839 году доказали, что клетка – это основная единица живого организма и вне клеток нет жизни [2, 3].

В 1855 году немецкий ученый Рудольф Вирхов дополнил эту теорию и опубликовал свои научные взгляды в статье под названием «Целлюлярная (клеточная) патология» [4]. Он доказал преемственность образования клеток в ставшей знаменитой формуле: omnis cellula e cellula – «всякая клетка из клетки». «Клеточная патология» оказала огромное влияние на дальнейшее развитие медицины. После публикации работ Вирхова стало общепринятым деление истории медицины на два периода – до- и послевирховский. Согласно его теории, любой патологический процесс в организме есть не что иное, как сумма нарушений жизнедеятельности отдельных клеток. Кроме того, ученый предложил ряд новых терминов, которые используются и сегодня: тромбоз, эмболия, лейкемия и т. д.

Сегодня некоторые положения «Клеточной патологии» представляют лишь исторический интерес. Например, было выдвинуто предположение о том, что грубые внешние раздражения (травма) могут спровоцировать онкологический процесс. Но это не отвергает революционного значения «Клеточной патологии» для медицины и биологии, ведь до работ Вирхова взгляды на болезни и патологические процессы были несколько примитивно-абстрактными.

Дальнейшей истории развития онкологии посвящено большое количество научных трудов, и мы не будем заострять на них внимание.

Важным историческим этапом развития отечественной онкологии стало издание в 1910 году руководства «Общее учение об опухолях» под авторством Николая Николаевича Петрова [5].

Все последующие этапы мировой онкологии, посвященные изучению онкологических процессов, характеризуются различными предположениями теорий канцерогенеза, о которых будет написано ниже.

Первое описание злокачественного заболевания системы крови датируется 1832 годом, когда Томас Ходжкин сообщил о шести случаях летальных исходов, которые сопровождались поражением лимфатических узлов, селезенки и выраженным истощением организма (кахексией) [6].

Эту дату можно отнести к точке отсчета начала изучения онкогематологии.

Итак, что же такое онкогематология? Это область медицины, которая находится на стыке гематологии и онкологии и изучает злокачественные заболевания крови, кроветворной и родственных ей тканей, их причины, механизмы развития, диагностику, прогнозирование, лечение, а также возможные способы предотвращения.

Корень «онко» происходит от греческих слов onkos – «объем», «вздутие» – и onkoma – «опухоль», а корень haema в латинском языке означает «кровь». То есть онкогематология – раздел медицины, занимающийся опухолями крови.

Здесь нужно оговориться, что называть все злокачественные заболевания раком неправильно. Дело в том, что рак (cancer, carcinoma) – это опухоль, которая развивается из эпителия. Эпителий – ткань, выстилающая слизистую оболочку органов, например желудка, кишечника, матки, сосудов и некоторых желез в организме. Кровь тоже является тканью, но особенной: это жидкая подвижная соединительная ткань. Поэтому «рак крови» – абсолютно неверный термин.

Для обозначения других образований существует множество разных названий в зависимости от того, из какой ткани они развиваются: аденокарцинома – из железистых клеток, меланома – из меланоцитов (клетки кожи), глиобластома – опухоль головного мозга и т. д.

Некоторые заболевания крови в недавние времена называли белокровием и малокровием, которыми обозначались лейкозы и анемии.

В наши дни специалисты используют обозначения «злокачественные новообразования крови», или «гемобластозы». Эти два термина мы и будем в дальнейшем использовать в этой книге.

Чтобы двигаться дальше, разберемся, как в организме здорового человека происходит кроветворение.

Если быть кратким и не углубляться в физиологию, то кровь – это биологическая жидкость организма, которая состоит из плазмы и клеток. Кровь – наиболее быстро обновляемая ткань: в минуту в кроветворных органах образуется более 300 миллионов клеток.

К клеткам крови, или, по-другому, форменным элементам, относятся эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

Эритроциты, или красные кровяные тельца, – это клетки без ядра, имеющие форму двояковогнутого диска. Именно они переносят газы крови (кислород и углекислый газ) от тканей и органов в легкие и обратно.

Лейкоциты, или белые кровяные тельца, – группа разнородных клеток с ядрами, которые отвечают за иммунитет и борются с инфекциями. Лейкоциты после окраски в мазках крови и при взгляде на них под микроскопом различаются по форме ядра (оно может быть круглое или сегментированное), цвету цитоплазмы клетки и наличию или отсутствию специфической зернистости и ее характеру. В зависимости от наличия зернистости лейкоциты делятся на гранулоциты (с зернистостью) и агранулоциты (без зернистости). К агранулоцитам относятся В- и Т-лимфоциты, а также моноциты. К гранулоцитам относят нейтрофилы, базофилы и эозинофилы.

И последние, тромбоциты, или кровяные пластинки, по своей сути не являются истинными клетками, хотя относятся к таковым. Они содержат в себе биологически активные вещества и в случае необходимости препятствуют кровотечениям.

Заболевания крови, как правило, проявляются изменениями ее клеточного состава. И кровь – это зеркало, отражающее процессы, которые происходят в кроветворных органах.

Процесс кроветворения, или гемопоэз, начинается еще до рождения – в утробе матери (в раннем эмбриональном периоде). Выделяют эмбриональные органы кроветворения – костный мозг, селезенку, печень, желточный мешок – и органы, функционирующие после рождения.

Кроветворение начинается на третьей неделе эмбриогенеза в желточном мешке, на третьем месяце главным кроветворным органом до рождения становится печень. С четвертого месяца гемопоэз начинается в костном мозге. Также в кроветворении у плода участвуют селезенка, лимфатические узлы и тимус. После рождения единственным местом образования клеток крови в норме является красный костный мозг. То есть красный костный мозг становится главной «фабрикой» по производству всех клеток крови у взрослого человека.

Основоположником современной теории кроветворения является российский гистолог Александр Александрович Максимов [7]. В 1907 году он доказал, что все клетки крови развиваются из единой «родоначальной» клетки. Он дал ей название «мультипотентная стволовая кроветворная клетка», и все клетки – ее прямые потомки.

Стволовые кроветворные клетки обладают двумя уникальными свойствами: у них есть неограниченная способность к самоподдержанию, то есть «бессмертие», и они могут развиваться (или дифференцироваться) по всем росткам кроветворения (то есть становиться любым типом клеток крови. – Прим. науч. ред.).

Во взрослом организме гемопоэз объединяет два отдела кроветворения: миелопоэз, в ходе которого образуются гранулоциты, моноциты, эритроциты и тромбоциты, и лимфопоэз – процесс образования Т- и В-лимфоцитов.

Миелопоэз происходит в красном костном мозге, который по мере взросления человека сохраняется в костях черепа, таза, телах позвонков, ребрах, грудине и на концах длинных трубчатых костей. Именно здесь, в костном мозге, находятся стволовые кроветворные клетки («родоначальницы»), и именно из них в ходе длительного развития получаются эритроциты, тромбоциты, гранулоциты и моноциты, которые после завершения развития выходят из костного мозга в кровеносное русло. И сразу начинают выполнять предназначенные для них функции.

Лимфопоэз – несколько более сложный процесс, и его реализуют центральные и периферические лимфоидные органы. К центральным органам относятся костный мозг и тимус (который функционирует до периода половой зрелости, после чего происходит его инволюция – обратное развитие), к периферическим – селезенка, лимфатические узлы и так называемые пейеровы бляшки в тонком кишечнике. Лимфоциты после выхода из костного мозга «доучиваются» в периферических органах и только после этого приступают к своим обязанностям.

Все клетки крови в ходе своего «созревания» проходят несколько стадий, в процессе которых происходят вызревание ядра и цитоплазмы и приобретение специфических для каждой популяции набора функций. В норме конечная стадия развития определенных рядов кроветворения – это клетки, они больше не способны к делению и имеют строго ограниченную продолжительность жизни и функционирования.

1. П. Потт (1714–1788) – английский хирург.

2. М. Шлейден (1804–1881) – немецкий ботаник и общественный деятель.

3. Т. Шванн (1810–1882) – немецкий гистолог и физиолог.

4. Р. Вирхов (1821–1902) – немецкий врач, патолог и физиолог.

5. Н. Петров (1876–1964) – российский врач, основоположник отечественной онкологии.

6. Т. Ходжкин (1798–1866) – английский врач, патологоанатом.

7. А. Максимов (1874–1928) – российский ученый, гистолог.

Ученые всего мира до сих пор не могут дать однозначный ответ на вопрос «Почему возникают злокачественные процессы?» Более того, пока вопросов о причинах и механизмах происхождения рака гораздо больше, чем научных ответов на них.

Канцерогенез (синоним – онкогенез) – это процесс зарождения и дальнейшего развития опухоли.

В современной онкологии выделяют несколько теорий канцерогенеза, но основной и получившей широкое распространение является мутационная теория. Для меня, как гематолога, это представляет особый интерес, так как именно изучение патологических процессов, происходящих при опухолевых заболеваниях крови, привело к открытию одного из главных принципов онкогенеза.

В каждом живом организме ежедневно рождаются и умирают миллионы клеток. Каждая клетка организма проходит свой определенный «путь жизни», по которому она развивается и функционирует. «Путь клетки» записан на хромосомах, состоящих из скрученных спиралей ДНК. ДНК, в свою очередь, состоит из генов – это мельчайшие участки ДНК, которые содержат точные инструкции по созданию новых клеток и управлению их жизнедеятельностью. Все это вместе называется генетическим аппаратом клетки.

Дело в том, что в ходе деления и развития клеток ежедневно случаются мутации, но здоровый организм с нормально функционирующей иммунной системой справляется с возникающими мутациями. Этот процесс называется «апоптоз» – это запрограммированный процесс смерти клетки.

Если на каком-нибудь этапе развития клеток крови происходит критическая мутация (нарушение генетического аппарата клетки), они начинают «неправильно» развиваться, бесконтрольно делиться и не подвергаются апоптозу (запрограммированному самоубийству). Вот это самое бесконтрольное деление (накопление в организме патологических клеток) и называется злокачественной опухолью. Непосредственная причина формирования злокачественного клона (опухоли) – нарушение функционирования нормальных генов в результате различных хромосомных перестроек, мутаций отдельных генов или блокирования их регуляции.

Это открытие совершили в 1960 году два выдающихся американских ученых – Питер Ноуэлл (1928–2016) и Дэвид Хангерфорд (1927–1993). Они впервые расшифровали и доказали механизм развития хронического миелолейкоза (здесь и далее – хронический миелолейкоз – ХМЛ), обнаружив соматическую мутацию в стволовой кроветворной клетке, в результате которой происходит обмен генетическим материалом между хромосомами. Авторы изучали клетки костного мозга у пациентов с ХМЛ и обнаружили укорочение одной из хромосом у всех обследованных больных.

Несмотря на то что в это время еще не была разработана техника дифференциальной окраски хромосом, ученые сделали два вывода, обессмертивших их имена. Во-первых, нарушения одной из хромосом строго специфичны для ХМЛ. Во-вторых, поскольку у всех пациентов с ХМЛ измененная хромосома обнаруживается во всех клетках крови, болезнь происходит из одной клетки, которая получает определенное преимущество в своем росте, что и ведет к распространению злокачественного клона.

Это открытие в скором времени было подтверждено рядом других лабораторий, и в этом же году было решено назвать «измененную» хромосому при хроническом миелолейкозе филадельфийской по названию города, в котором открытие было сделано.

Следующий важный этап в понимании онкогенеза был связан с развитием цитогенетических исследований и разработкой метода окраски хромосом. Джанет Роули (американский ученый, 1925–2013) в своих работах показала, что при ХМЛ происходит взаимный обмен генетическим материалом между девятой и 22-й парами хромосом, и в результате именно этой транслокации возникает филадельфийская хромосома.

С этими цифрами связано еще одно событие: с 2008 года во всем мире 22 сентября считается международным днем поддержки пациентов с хроническим миелолейкозом.

То есть из-за мутации в генах, из которых состоят хромосомы, происходит нарушение работы «программы нормального функционирования» стволовых клеток. Измененные стволовые клетки начинают бесконтрольно делиться, их количество увеличивается, и это приводит к образованию опухоли.

Все дальнейшие исследования в этой области были сосредоточены на молекулярной расшифровке патологических процессов, которые впоследствии привели к разработке направленной патогенетической терапии. Более подробно об этом написано в отдельной главе.

Важно, что ХМЛ стал первым заболеванием человека с доказанным клональным происхождением и первым заболеванием, при котором у человека обнаружен специфический цитогенетический признак.

На сегодня открыто огромное количество мутаций, которые лежат в основе развития того или иного вида опухоли. Пока они в большинстве случаев служат лишь в качестве маркеров для диагностики и дальнейшего наблюдения за болезнью. Но с каждым годом появляется все больше препаратов, нацеленных на «исправление» мутации.

Самые частые вопросы, которые мне приходится слышать от пациентов: «Какова причина моего заболевания?», «Откуда у меня эта болезнь?» или «Почему у меня? Я же никогда не курил и всю жизнь занимался спортом».

Как уже было написано, общепризнанной теорией на данном этапе развития считается мутационная, и, согласно ей, – мутационная нестабильность генетического аппарата стволовых клеток может быть спонтанной (генетически обусловленной) или вызванной различными внешними факторами.

Также важное значение для канцерогенеза имеет состояние иммунной системы. Основная функция иммунитета – уничтожать мутировавшие клетки и тем самым предотвращать процесс опухолевого роста. Но в случае если опухолевая (измененная, мутировавшая) стволовая клетка не имеет на себе чужеродных антигенов (которые нужны для распознавания по типу «свой – чужой»), иммунная система не срабатывает.

Нестабильность генетического аппарата и недостаточность иммунной системы наиболее характерны для двух категорий людей: это дети и лица пожилого возраста. Это обусловливает два пика заболеваемости гемобластозами, хотя, к сожалению, в последнее время отмечают тенденцию к «омоложению» всех злокачественных заболеваний крови.

Выявить в каждом конкретном случае фактор (причину), который привел к развитию заболевания, невозможно, но эпидемиологические исследования и накопленный исторический опыт позволяют говорить о ряде определенных факторов риска.

Все факторы риска можно разделить на четыре большие группы: наследственная предрасположенность, физические, химические и биологические факторы.

Генетическая предрасположенность. Существует целый ряд заболеваний, которые напрямую наследуются родственниками первой линии (а иногда и через поколение), но это не относится в полной мере к онкологическим патологиям. Риск развития гемобластозов при наличии неблагоприятной наследственности несколько выше, чем в общей популяции, но это совсем не значит, что вы обязательно заболеете. Поэтому не стоит удивляться, когда при первичном обращении лечащий врач с пристрастием расспрашивает о здоровье ближайших родственников. Так устроена природа, что от родителей мы наследуем не только красивые глаза и длинные ноги, но и некоторые другие факторы. Здесь, как говорится, генетика, это не исправить, хотя и это не совсем так. В последнее десятилетие успешно ведутся разработки по созданию возможности генетической коррекции наследственных заболеваний, но это тема для отдельной книги.

К физическим факторам можно отнести солнечную радиацию, в первую очередь ультрафиолетовое излучение, и ионизирующее излучение. Так, после трагедии в Хиросиме и Нагасаки, а также аварии на Чернобыльской АЭС было отмечено резкое увеличение заболеваемости как солидными опухолями, так и некоторыми гемобластозами. Высвобождаемая атомами энергия при соприкосновении с человеческим организмом не оказывает на него благоприятного воздействия. Повышенное количество получаемого ультрафиолетового излучения (прямое воздействие солнечных лучей и посещение соляриев) может повысить риск развития рака кожи меланомы. Именно по этой причине в моду снова входит фарфоровая кожа, и я полностью согласен с утверждением «белая кожа – признак аристократии».

Так как врачам очень скучно на работе, они всегда задают кучу дурацких вопросов, которые никак не относятся к болезням. И следующая категория таких вопросов касается хронических интоксикаций, или вредных привычек, а именно табакокурения и употребления алкоголя. По поводу связи курения и злокачественных новообразований дискуссии и баталии ведутся не один десяток лет. С уверенностью можно сказать, что при курении повышается риск заболеть раком легких и желудка. В случае этих заболеваний курение является доказанным фактором риска. С влиянием алкоголя на онкологические процессы немного сложнее. Однозначного мнения о том, как курение и алкоголь влияют на частоту развития заболеваний крови, нет. Но однозначно будет лучше не пить и не курить.

Постоянный контакт с химическими веществами, такими как гербициды, бензол, красители, растворители и т. д., и окружающая экологическая обстановка, которая не улучшается год от года, также вносят свой вклад в развитие мутаций. Все перечисленные выше факторы мы отнесем к химическим.

И последняя, наиболее большая группа – это биологические факторы. Первый среди них, самый важный и неизбежный фактор риска – возраст. Чем дольше мы живем на планете Земля, тем больше взаимодействуем с вредными факторами, здесь медицина абсолютно бессильна. По мере взросления происходит запрограммированное старение тканей и органов, накапливается большое количество мутаций, организм дряхлеет и перестает адекватно сопротивляться внешним воздействиям. Именно по этой причине на пожилой возраст приходится второй пик заболеваемости злокачественными заболеваниями.

Другие хронические заболевания, особенно ауто-иммунные, значительно повышают онкологические риски, потому что они приводят к постоянной регенерации клеток и угнетают иммунную систему.

В эту группу также необходимо отнести различные инфекционные агенты, такие как вирусы Эпштейна – Барра, папилломы, ВИЧ, гепатита С и другие. И, что немаловажно, диету. В 2015 году ВОЗ выступила с сенсационным заявлением: красное мясо и переработанные мясопродукты провоцируют развитие рака толстой кишки и поджелудочной железы. Это не значит, что надо полностью отказаться от потребления мяса, гораздо важнее (в том числе для борьбы с ожирением) сбалансированное питание [1].

Неоправданное назначение некоторых лекарственных препаратов (например, гормонотерапия во время климакса у женщин), гиподинамия… Этот список можно продолжать бесконечно, но здесь важен тот факт, что пока ни одна из теорий не доказана на 100 %, все факторы риска остаются только теорией и догадками.

Помимо реальных факторов риска, которые с определенной степенью доказательности приводят к развитию опухолевых заболеваний, существует целый ряд мифов, кочующих в интернете с одного форума на другой.

Особенно актуальный и наиболее обсуждаемый – это электромагнитные поля и излучение, исходящие из мобильных телефонов, ноутбуков, микроволновок и других бытовых приборов, но можно успокоиться: они никак не влияют на развитие рака. Если бы эта связь была, мы бы все заметили прогрессивный рост заболеваемости в последние десятилетия, однако его не наблюдается.

Хирургические вмешательства и травмы различного рода тоже не оказывают никакого влияния на процесс онкогенеза, абсолютно точно нет связи между тем, что человека ударили локтем в метро или автобусе на прошлой неделе и тем, что у него обнаружили опухоль. Стоматолог при удалении зуба или хирург при аппендэктомии совершенно точно не запускает в человеке механизмы бесконтрольного деления клеток в другой половине тела.

Еще один распространенный страх – это канцерофобия, то есть боязнь заболеть раком. Если человек каждый день просыпается и засыпает с мыслью о том, что у него будет или уже есть рак, ни к чему хорошему это не приведет. Как минимум подобные мысли могут спровоцировать депрессию, а это точно не окажет благоприятного влияния на организм. Я не сторонник психосоматики, но было бы глупо отрицать, что психологический настрой на лечение и борьбу с болезнью играет важную роль. Более обстоятельно об этом написано в отдельной главе.

И возглавляет топ самых нелогичных мифов вопрос о заразности рака. Представьте себе, если бы рак был заразен, то все онкологи умирали бы через определенный промежуток времени после первого же своего контакта с онкологическим пациентом, который, как правило, происходит еще при обучении. Даже более того, у всех врачей были бы злокачественные опухоли, но, к счастью, это не так. Запомните, пожалуйста, раз и навсегда: РАК НЕ ЗАРАЗЕН.

1. https://www.iarc.fr/en/media-centre/pr/2015/pdfs/pr240_E.pdf (дата обращения 3 мая 2018 года).

По грубой классификации все гемобластозы можно разделить на лейкозы и лимфомы. Лейкозы, в свою очередь, делятся на хронические и острые, а лимфомы – на индолентные (вялотекущие) и агрессивные формы.

Основное отличие гемобластозов от солидных опухолей (например, рака желудка или легких) – это то, что они практически с самого начала распространены по всему организму. То есть уже «метастазировали» через кровь. Гемобластозы невозможно вырезать хирургически. Пациентам с такой патологией необходимо проводить химио- и/или лучевую терапию. Еще один метод лечения – это трансплантация костного мозга, о котором я также немного расскажу.

ХМЛ – это уникальное заболевание по нескольким причинам:

1. Хронический миелолейкоз – первый из описанных лейкозов.

2. На его примере впервые была продемонстрирована связь злокачественного заболевания с конкретной генетической аномалией.

3. Хронический миелолейкоз стал первым онкологическим заболеванием, для лечения которого изобрели таргетную (прицельную) терапию.

Но с момента описания первых случаев заболевания до открытия таргетной терапии прошло почти два века…

Первые упоминания об этом заболевании относятся к 1845 году, когда Джон Беннет описал два случая прижизненного увеличения селезенки и печени и «заражения крови» [1]. В это же время в Берлине уже известный нам Рудольф Вирхов описал подобные изменения, но высказал мнение, что причиной изменений крови явилось не гнойное заболевание, а ранее неизвестная болезнь [2]. Двумя годами позже он снова описал аналогичную картину и использовал для ее обозначения термин «лейкемия» [3].

Первые же попытки лечения были предприняты лишь 20 лет спустя. Лечить пытались препаратом, который в то время широко использовался при разных заболеваниях – мышьяком. До начала XX века мышьяк и его производные оставались единственным методом терапии. С его помощью удавалось добиться некоторого уменьшения прогрессивного роста селезенки и продлить жизнь на два-три года, при этом последние год-полтора пациент был тяжелым инвалидом, большую часть времени проводившим в постели [4].

В 1901 году Вильгельм Рентген получил Нобелевскую премию по физике за свое знаменитое открытие. Вскоре после изобретения рентгеновские лучи стали применяться в медицине не только для диагностики, но и с лечебной целью.

Поэтому следующим этапом в лечении ХМЛ стало применение лучевой терапии, которая использовалась вплоть до середины прошлого века, но и она лишь незначительно увеличивала продолжительность жизни после постановки диагноза, и пациенты большую часть времени проводили в стационарах [5].

Важным событием в гематологии стало открытие в 1953 году препарата «Милеран» [6]. Его применение позволило значительно улучшить результаты лечения и качество жизни пациентов с ХМЛ. Средняя продолжительность жизни достигала по-прежнему всего лишь три-четыре года.

Параллельно с этим стали появляться отдельные сообщения о хорошем эффекте гидроксимочевины при ХМЛ. Отмечались хорошая переносимость, малое количество побочных эффектов, но продолжительность жизни не превышала 56 месяцев после постановки диагноза.

В 1960 году произошло событие, которое навсегда изменило подходы к канцерогенезу. Упомянутые Питер Ноуэлл и Дэвид Хангерфорд доказали прямую взаимосвязь развития хронического миелолейкоза с поломкой хромосомы, которую впоследствии назвали филадельфийской [7–9].

Добиться более длительных ремиссий у пациентов с ХМЛ удалось лишь в 1980-е годы, когда для терапии злокачественных образований стали использовать альфа-интерферон. В ходе клинических исследований было доказано, что он эффективно подавляет клетки с филадельфийской хромосомой более чем у половины пациентов, это был новый прорыв в лечении заболевания. И все же часто переносимость интерферона была плохой: примерно 20 % пациентов были вынуждены прекращать лечение из-за серьезных побочных эффектов. Некоторые же больные на препарат не реагировали вообще. При этом с течением времени, пусть и длительного, болезнь неизбежно переходила в терминальную стадию.

До момента разработки таргетной терапии основным и единственным потенциально излечивающим методом была трансплантация костного мозга. Ограниченность этого метода обусловлена трудностью поиска подходящего донора, высокой смертностью после проведения операции и различными осложнениями. Трансплантация костного мозга и по сей день остается одним из методов терапии, к которому приходится прибегать в случае резистентности к стандартной терапии.

Разработать принципиально новые подходы к лечению ХМЛ удалось благодаря развитию молекулярной биологии.

Итак, что же представляет собой филадельфийская хромосома?

В каждой клетке здорового человека есть 46 хромосом, и, согласно принятой классификации, каждая имеет собственный номер. В образовании патологической филадельфийской хромосомы принимают участие всего лишь две из них: девятая и 22-я. На девятой хромосоме есть участок, который называется ABL-Abelson, а на 22-й – BCR-breakpoint cluster region, они в норме выполняют определенные функции. Но в результате мутации происходит взаимный обмен участками хромосом (транслокация), и они претерпевают значительные изменения. И вместо привычного набора хромосом появляются измененная девятая и филадельфийская хромосома.

Когда участки BCR и ABL оказываются рядом на филадельфийской хромосоме, они вместо двух белков начинают синтезировать один – BCR-ABL. Он становится онкогенным и играет ключевую роль в нарушении жизнедеятельности клеток: из нормальных они превращаются в злокачественные. Онкоген BCR-ABL функционирует как фермент тирозинкиназа, из-за которого клетки начинают безудержно расти и делиться, что приводит к образованию огромного количества лейкоцитов в организме. Как известно, ферменты правят жизнью клетки, вовремя запуская нужные процессы, но, если ход их работы нарушается, последствия печальны. Чрезмерная активность ферментов киназ лежит в основе многих онкологических заболеваний.

Чтобы вам стало понятнее, я приведу хорошо иллюстрирующую этот сложный процесс картинку.

О том, что пусковым механизмом развития ХМЛ является активация ABL-тирозинкиназы, стало известно в 1990-е годы. Тогда ученые принялись разрабатывать средство, позволяющее подавить патологическую активность онкопротеина BCR-ABL, то есть ингибитор тирозинкиназы, и в конце десятилетия начались клинические испытания препарата «Иматиниб». В 2001 году в США «Иматиниб» по ускоренной программе (по причине потрясающих результатов) одобрили для лечения ХМЛ. После этого наступила новая эра в лечении ранее фатального заболевания. В мае 2001 года авторитетный журнал Time поместил «Иматиниб» на обложку и назвал его пулей в борьбе с раком [10]. Сегодня «Иматиниб» – золотой стандарт для терапии ХМЛ.

«Иматиниб» стал родоначальником терапии направленного действия. У подавляющего большинства пациентов удается добиться стойкой и полной ремиссии, и с 2010 года ведутся клинические исследования по отмене терапии у части пациентов (до этого считалось, что терапия должна быть пожизненной).

За прошлые два десятилетия накоплен большой опыт в лечении ХМЛ и появились новые лекарственные препараты для лечения резистентных к «Иматинибу» пациентов. Препараты следующих поколений несколько превосходят по эффективности «Иматиниб», но также они значительно превосходят и в цене, что пока сильно ограничивает их широкое применение.

С появлением «Иматиниба» удалось превратить смертельную опухоль в контролируемое хроническое заболевание. Пациенты продолжают вести обычный образ жизни, заниматься привычными делами, продолжать работать, строить семьи и рожать здоровых детей.

Основные моменты

Хронический миелолейкоз был открыт более 100 лет назад.

Добиться успешного лечения удалось только после молекулярной расшифровки патологического процесса и открытия революционного лекарства – «Иматиниб».

«Иматиниб» стал первым препаратом таргетной (направленной) терапии.

Использованная литература

1. Bennett J. H. Case of hypertrophy of the spleen and liver in which death took place from suppuration of the blood. Edinburgh Med. Surg. J. 1845; 64: 413–423.

2. Virchow R. Weisses Blut Froriep’s Notizen. 1845; 36: 151–156.

3. Virchow R. Zur patologischen Physiologie des Blutes. II, 1847. Weisses Blut. Arch. Pathol. Anat. Physiol. 1847; I: 563–572.

4. Lissauer H. Zwei Falle von Leucaemia. Berlin Klinik Wschr. 1865; 2: 403–404.

5. Senn N. The therapeutical value of the Rontgen ray in the treatment of pseudoleucaemia. New York J. 1903; 77: 665–668.

6. Haddow A., Timmis G. M. Myleran in Chronic Myeloid Leukemia. Chemical constitution and Biological Action. Lancet 1953; 264: 207–208.

7. Nowell P., Hungerford D., Brooks C. (1958). Chromosomal characteristics of normal and leukemic human leukocytes after short-term tissue culture. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2: 331 (Abstr.).

8. Nowell P., Hungerford D. (1960). Chromosomes of normal and leukemic human leukocytes. J. Natl. Cancer Inst. 25: 85–109.

9. Nowell P., Hungerford D. (1960). A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 132: 1497 (Abstr.).

10. Time. Drugs That Fight Cancer. May 28, 2001.

Коварство всех онкологических заболеваний заключается в том, что у них нет никаких универсальных симптомов, которые бы говорили о стопроцентном подозрении на ту или иную болезнь. Чаще всего происходит так, что пациенты месяцами не обращают внимания на различные симптомы и списывают это на обычное переутомление или стресс на работе.

Как правило, начальный период заболеваний протекает совершенно бессимптомно. Признаки опухоли обнаруживаются совершенно неожиданно при профилактических осмотрах или обследований по поводу других заболеваний. В случае с гемобластозами симптоматика развивается тогда, когда масса накопленных опухолевых клеток начинает превышать примерно 1 кг.

Вот как описывают начало заболевания пациенты.

Клинические проявления почти всех онкогематологических заболеваний складываются из следующих синдромов.

Наиболее часто встречающийся – синдром опухолевой интоксикации, при котором выявляется нарастающая общая слабость (вялость, недомогание), ухудшение аппетита, потеря веса (без явной причины, такой как занятия спортом, диеты), повышенная потливость (особенно в ночное время), постоянное или периодическое повышение температуры тела (без признаков инфекции), боли в костях и суставах, зуд кожи. Эти симптомы возникают из-за повышенного образования токсинов внутри организма, вырабатываемых патологическими опухолевыми клетками.

Синдром опухолевой пролиферации (появление или разрастание ткани) – боли и ощущение тяжести в левом боку (под ребрами) за счет увеличения размеров селезенки, в правом боку – за счет увеличения печени, также возможно увеличение объема десен, увеличение в размерах лимфатических узлов, при более продвинутых стадиях возможно появление очагов опухоли на коже и слизистых оболочках организма; указанные симптомы возникают из-за того, что клетки опухоли после появления начинают бесконтрольно делиться, сначала ей еще хватает места в костном мозге или лимфатическом узле, а когда опухоль уже не помещается в том месте, где она развилась, она продолжает распространяться за пределы указанных органов.

Анемический синдром: бледность кожи и слизистых оболочек (ротовая полость, внутренняя поверхность век), общая слабость, одышка, ухудшение переносимости привычных ранее физических нагрузок, учащенное сердцебиение, ухудшение симптомов заболеваний сердца (все это происходит из-за снижения количества гемоглобина и эритроцитов в единице объема крови).

Геморрагический синдром: повышенная кровоточивость (частые носовые кровотечения, кровоточивость десен после гигиенических процедур, обильные менструации), самопроизвольное появление синяков на коже (указанные симптомы возникают по причине снижения количества тромбоцитов и других факторов свертывания крови).

Тромботический синдром – «другая сторона медали» системы образования тромбоцитов. Когда их слишком много, они начинают не по своей воле закупоривать сосуды в организме. Такое бывает при отдельных видах конкретных заболеваний и может быть проявлением реакции организма на возникшее кровотечение. Тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей – наиболее частое проявление этого синдрома, также нередко именно это и приводит человека на обследование и оканчивается установлением диагноза опухоли крови.

И последний синдром – синдром инфекционных осложнений – характеризуется развитием сопутствующих или более тяжелым (частым) течением обычных инфекций. Этот синдром возникает по причине того, что опухоль заменяет собой нормальные здоровые клетки крови, которые борются с инфекциями, и изменяет нормальное функционирование иммунной системы организма.

Все эти симптомы и синдромы не строго специфичны для заболеваний крови. И если они появились и не проходят в течение некоторого времени, это серьезный повод обратиться к врачу. Чем раньше будет определен правильный диагноз, тем выше шанс на полное излечение. Но даже на более поздних стадиях современные методы терапии позволяют добиться длительных ремиссий и излечения.

ХМЛ не исключение: все перечисленные симптомы и синдромы могут проявляться в различной степени выраженности в зависимости от объема поражения, то есть стадии и давности заболевания.

Пока скрининговые программы для многих видов онкологических заболеваний не могут однозначно определить заболевание на ранней стадии. Но в случае с гематологическими заболеваниями их можно легко заподозрить в результатах полного клинического анализа крови, который рекомендуется сдавать хотя бы раз в год. Для того чтобы понять, что анализ крови не в порядке, не требуется глубоких медицинских знаний. Сейчас почти на всех бланках анализов приводятся нормальные показатели крови, и врач первичного звена при подозрении на гематологическое заболевание отправляет пациента на консультацию к гематологу.

Мне очень нравится пример моего коллеги: «Те, у кого есть автомобиль, знают, что каждый год надо проводить техническое обслуживание. Так почему же так же не стоит заботиться о своем организме? Другую машину всегда можно купить, а вот новый организм вам вряд ли где-то продадут». Поэтому будет неплохо, если все заведут хорошую привычку сдавать один раз в год минимальное количество крови для анализа, тем самым предупреждая развитие хотя бы части заболеваний. Пускай даже это стоит денег, поверьте, сдать раз в год анализы гораздо дешевле, чем лечить запущенные стадии заболеваний. Ведь техническое обслуживание автомобиля тоже не бесплатно…

Точно и своевременно установленный диагноз – залог успешного лечения. Методы диагностики, которые есть на сегодняшний день, позволяют уточнить все необходимые детали заболевания и контролировать в дальнейшем эффективность выбранной тактики терапии.

Первое, что сделает гематолог, – расспросит вас обо всех имеющихся жалобах и будет задавать направляющие вопросы, чтобы их уточнить. Соберет данные о других заболеваниях и принимаемых лекарствах. И этот момент очень важен, потому что от этого будет зависеть дальнейший выбор терапии. Затем проводится осмотр отдельных органов и систем, в ходе которого определяются важные для каждого заболевания показатели. Все эти данные врачу необходимо собрать до начала лечения, так как в ходе терапии он будет сравнивать показатели с теми, что были в самом начале.

После этого при подозрении на любое гематологическое заболевание необходимо выполнить полный клинический анализ крови. Нормальные значения показателей нестрогие и могут отличаться для мужчин и женщин, есть и небольшие возрастные особенности. При ХМЛ в анализе крови обнаруживают высокое содержание лейкоцитов, иногда до очень высоких уровней. При микроскопическом исследовании крови выявляются характерные изменения со стороны белых кровяных телец: появляются молодые (незрелые) формы – лейкозные бластные клетки и промиелоциты; большой процент зрелых клеток – миелоциты, метамиелоциты и нейтрофилы. В крови здоровых людей бластных клеток, промиелоцитов и миелоцитов не бывает. Появление незрелых форм лейкоцитов иногда наблюдается при тяжелых инфекциях, однако исчезает после лечения антибиотиками.

Еще один специфический признак ХМЛ – так называемая эозинофильно-базофильная ассоциация – повышение уровня эозинофилов (также может наблюдаться при паразитарной инфекции и тяжелой форме аллергии) и базофилов. Изменения остальных показателей не специфичны и сильно зависят от стадии заболевания.

Помимо микроскопического исследования крови при подозрении на ХМЛ выполняют анализ клеток костного мозга. Костный мозг получают специальной иглой для биопсии из тех костей, в которых происходит активное кроветворение, и пункция безопасна для пациентов. Такая процедура называется аспирационная биопсия костного мозга (или стернальная пункция, если она выполняется из грудины). Как правило, материал забирается из задних верхних гребней тазовых костей или из грудины. При выполнении пункционной биопсии пациент находится в сознании, это амбулаторная процедура, которую проводят под местной анестезией.

Вот что рассказал один из моих пациентов про стернальную пункцию.

После получения костного мозга его направляют на исследования. Проводят микроскопический анализ для уточнения фазы заболевания и самый главный для подтверждения диагноза ХМЛ – цитогенетический анализ. В нем после специальной окраски, обработки и микроскопического исследования при ХМЛ обнаруживается филадельфийская хромосома. Без цитогенетического исследования и обнаружения филадельфийской хромосомы нет диагноза «хронический миелолейкоз». До лечения она обнаруживается в 100 % исследуемых клеток.

В дальнейшем цитогенетический анализ используют для оценки эффективности терапии. Основная цель лечения – достижение и поддержание полного цитогенетического ответа (то есть полное отсутствие клеток с измененной филадельфийской хромосомой).

Еще один важный анализ для подтверждения диагноза и оценки результатов терапии – молекулярный анализ. Он проводится из образца крови методом количественной полимеразной цепной реакции. При этом происходит подсчет количества сигнальных молекул BCR-ABL, которые ведут к усилению выработки опухолевых клеток. Именно BCR-ABL – мишень ингибиторов тирозинкиназ. Молекулярный анализ – самый чувствительный метод диагностики. По мере продолжения терапии и достижения полного цитогенетического ответа число опухолевых клеток начнет снижаться, и дальнейший эффект терапии будет оцениваться с его помощью. В настоящее время достижение молекулярного ответа (то есть снижение количества определяемых молекул гена BCR-ABL) считается «безопасной гаванью» для пациентов с ХМЛ. Это значит, что пациенты, достигшие молекулярного ответа, находятся в ремиссии и у них значительно снижается риск прогрессирования заболевания.

Бывают крайне редкие случаи хронического миелолейкоза, когда филадельфийскую хромосому не обнаруживают или выявляют редкие типы гена BCR-ABL, но их частота не превышает 5 %, поэтому это скорее исключение.

Для того чтобы выбрать наиболее оптимальный метод лечения, лечащий врач может дополнительно назначить другие необходимые анализы.

После подтверждения диагноза «хронический миелолейкоз» определяют фазу заболевания и группу риска (при хронической фазе).

После того как диагноз «хронический миелолейкоз» будет подтвержден, необходимо вместе с лечащим врачом составить план лечения и дальнейшего обследования.

Тактика терапии определяется индивидуально и зависит от большого количества факторов. Основные из них – возраст, фаза заболевания, общее состояние организма (наличие или отсутствие других хронических заболеваний), постоянная терапия другими лекарственными препаратами (они могут влиять на эффективность основной терапии хронического миелолейкоза), группа риска ХМЛ при хронической фазе.

Самый главный тезис – абсолютных противопоказаний к назначению терапии не существует. Перед началом лечения пациенту необходимо сообщить обо всех имеющихся заболеваниях и постоянно принимаемых лекарствах.

В 2020 году существует несколько способов лечения ХМЛ.

Ингибиторы тирозинкиназ – самые эффективные препараты. Это группа препаратов, которые постоянно принимаются внутрь и блокируют продукцию белка BCR-ABL. В России зарегистрированы и доступны следующие препараты: «Иматиниб», «Дазатиниб», «Нилотиниб», «Бозутиниб». Терапия ингибиторами тирозинкиназ – стандарт лечения. Такая терапия называется таргетной (прицельной).

Применение ингибиторов тирозинкиназ в течение последних 15 лет позволило значительно повысить выживаемость больных ХМЛ. Первым препаратом из этой группы стал «Иматиниб», его открытие стало настоящим переворотом в лечении онкогематологических заболеваний.

В 2000 году было начато многоцентровое рандомизированное исследование третьей фазы IRIS по сравнению «Иматиниба» с интерфероном-альфа в комбинации с малыми дозами «Цитарабина» у больных ХМЛ в ХФ, после чего «Иматиниб» был одобрен в качестве терапии первой линии [1].

На сегодняшний день у онкологов почти двадцатилетний опыт применения первого ингибитора тирозинкиназ – «Иматиниба». И, по последним опубликованным данным этого исследования, 11-летняя общая выживаемость при лечении «Иматинибом» составляет 83 %, выживаемость без прогрессирования до фазы акселерации и бластного криза – 92 % [2].

Частота прогрессирования в продвинутые фазы при терапии «Иматинибом» более пяти лет не превышает 0,5 % в год. «Иматиниб» относится к ингибиторам тирозинкиназ первого поколения и назначается в качестве терапии первой линии большинству впервые выявленных больных ХМЛ.

Вместе с тем при терапии «Иматинибом» у части пациентов с ХМЛ оптимальный ответ не достигается либо бывает утерян вследствие резистентности или непереносимости.

Резистентность – это такое состояние, когда опухолевые клетки становятся устойчивыми к терапии, и тогда лечение неспособно замедлить или остановить выработку аномальных клеток. Резистентность может развиться на любом этапе лечения, и она никак не зависит от пациента. Определить ее начало можно только по результатам обследования, поэтому крайне важно выполнять все необходимые лабораторные анализы своевременно. После того как будет констатировано, что у пациента резистентность, ему будет предложен метод лечения другими препаратами. К сожалению, в настоящий момент причины развития невосприимчивости опухоли до конца не изучены. Этому посвящено большое количество научных исследований, в том числе моя диссертация. Полностью предупредить резистентность невозможно, но существуют методики, которые помогают прогнозировать. Резистентность к терапии может определить только лечащий врач.

По этим причинам и с учетом успеха «Иматиниба» были продолжены поиски новых препаратов для терапии ХМЛ и начиная с 2006 года зарегистрированы к применению препараты ингибиторов тирозинкиназ второго поколения: «Нилотиниб», «Дазатиниб» и «Бозутиниб». По результатам международных клинических исследований эти препараты были первоначально одобрены у пациентов с ХМЛ при резистентности и непереносимости «Иматиниба», а «Нилотиниб» и «Дазатиниб» также и в качестве терапии первой линии, когда была доказана их более высокая эффективность в сравнении с «Иматинибом».

«Нилотиниб» – структурный аналог «Иматиниба», но связывающийся с BCR-ABL-тирозинкиназой на большем количестве участков, что значительно повышает его активность по сравнению с «Иматинибом».

«Дазатиниб» блокирует активность BCR-ABL-тирозинкиназы не только в неактивной, как два предыдущих препарата, но и в активной форме. При исследованиях «Нилотиниб» оказался в 16 раз активнее «Иматиниба», а «Дазатиниб» – в 325 раз.

Третий ингибитор второго поколения, одобренный для терапии на территории России, – «Бозутиниб». Он имеет двойную активность в отношении BCR-ABL-тирозинкиназы и превосходит активность «Иматиниба» в 15–100 раз.

Все перечисленные ингибиторы тирозинкиназ продемонстрировали свою высокую эффективность во второй линии, при неудачах или непереносимости терапии «Иматинибом» на определенных этапах лечения [3–5].

А также продемонстрировали более быстрое достижение оптимальных ответов при назначении в первой линии, что было доказано в ходе многочисленных клинических исследований [6–8].

И пятилетняя общая выживаемость при применении ингибиторов тирозинкиназ второго поколения в первой линии терапии колеблется от 91 до 96 %, а выживаемость без прогрессии – на уровне 85–96 %. То есть теперь основными причинами смертности пациентов с ХМЛ являются другие заболевания и патологии.

Можно с уверенностью говорить, что у подавляющего большинства пациентов наступает излечение, и продолжительность их жизни нисколько не отличается от таковой в общей популяции.

Единственный, но не малозначимый ограничивающий фактор повсеместного назначения ингибиторов тирозинкиназ второго поколения в дебюте заболевания – это их высокая стоимость по сравнению с «Иматинибом», что особенно актуально в условиях современных подходов к терапии и постоянно увеличивающейся нагрузки на бюджет государства. С внедрением дженериков эта проблема отчасти решается, но не полностью, так как у части препаратов действующий патент и они не подлежат дженерической замене до момента истекания его срока.

Также важно понимать, что терапия ингибиторами тирозинкиназ не полностью безопасна для организма в целом. Хотя ингибиторы тирозинкиназ воздействуют прицельно, они способны блокировать и другие киназы, которые есть в организме. А в костном мозге они действуют и на кроветворные клетки-предшественницы. Поэтому при длительном лечении может развиться токсичность. Она бывает двух типов: гематологическая – со стороны крови и костного мозга – и негематологическая – со стороны других систем и органов. Со стороны крови чаще всего отмечается развитие анемии (снижение количества эритроцитов и гемоглобина), нейтропении (снижение количества нейтрофилов) и тромбоцитопении (снижение тромбоцитов).

Негематологическая токсичность отличается и почти специфична для каждого препарата:

«Иматиниб» – тошнота, рвота, диарея, отеки, сыпь, боли в мышцах;

«Нилотиниб» – тошнота, кожная сыпь и кожный зуд;

«Дазатиниб» – боли в мышцах, плевральный выпот (скопление жидкости в плевре – «сумке», окружающей легкие);

«Бозутиниб» – диарея, тошнота, рвота, боли в животе.

Необходимо помнить, что о развитии любых побочных эффектов, связанных с приемом препарата, следует немедленно уведомить лечащего врача. Некоторые побочные эффекты требуют назначения дополнительных лекарственных средств, и они легко поддаются коррекции; в других случаях нужны временная отмена и изменение схемы лечения (изменение дозировки ингибиторов тирозинкиназ). Лечащему врачу важно понимать, насколько лечение основного заболевания влияет на повседневную жизнь пациента.

Реакция разных людей на препараты индивидуальна, поэтому побочные эффекты отличаются у каждого пациента. Их также трудно прогнозировать, и это можно понять только после начала лечения. Не нужно бояться побочных эффектов, потому что с ними можно легко справиться. При развитии побочных эффектов ни в коем случае нельзя самостоятельно отменять прием ингибиторов тирозинкиназ без консультации лечащего врача.

Иногда побочные эффекты становятся непереносимыми и начинают препятствовать повседневной жизни пациента – такое состояние называется непереносимостью. Непереносимость в зависимости от того, какой вид токсичности развился, также в большинстве случаев определяется лечащим врачом. Но пациенту необходимо сообщать врачу о развитии негематологической токсичности, только так можно будет добиться оптимальных результатов лечения.

Из-за непереносимости многие пациенты самостоятельно отменяют терапию или снижают дозировку препарата, что, конечно же, сильно влияет на эффективность терапии и может привести к развитию резистентности. Соблюдение предписанного режима лечения и изменение образа жизни, соответствующее рекомендациям врача, называется приверженностью терапии. Более подробно мы остановимся на вопросе приверженности и рекомендациях по ее улучшению в отдельной главе.

В зависимости от эффективности и переносимости в настоящее время можно подобрать поистине индивидуальную терапию, которая будет учитывать все особенности каждого пациента и проявит наименьшее количество побочных эффектов. При развитии резистентности или непереносимости всегда есть вариант смены терапии с одного препарата на другой, потому что в большинстве случаев у них нет перекрестной токсичности. То есть, например, если при приеме «Иматиниба» у пациента развивается гематологическая токсичность (снижение гемоглобина или лейкоцитов), при смене терапии на ингибитор тирозинкиназ второго поколения («Нилотиниб», «Дазатиниб» или «Бозутиниб») эти побочные эффекты исчезают.

Следующий вариант лечения при ХМЛ – трансплантация (пересадка) костного мозга (стволовых клеток).

Это единственный метод, дающий потенциальную возможность излечения от ХМЛ. До момента открытия ингибиторов тирозинкиназ трансплантация оставалась основным методом лечения, позволявшим добиться длительных ремиссий. При трансплантации пациентам проводят высокодозную химиотерапию для уничтожения количества опухолевых клеток и собственного костного мозга, а на его место «пересаживают» костный мозг донора. На самом деле это не хирургическая операция: после проведения химиотерапии разрушаются нормальное кроветворение и иммунная система пациента, и после этого донорские стволовые клетки переливают в вену как кровь. Далее клетки самостоятельно находят путь по сосудам в костный мозг реципиента. Для успешной трансплантации ДНК донора должна совпадать с ДНК реципиента на тех участках, которые отвечают за отторжение, – генах тканевой совместимости (гистосовместимости).

Именно для восстановления кроветворения и иммунной системы пациента и используется донорский костный мозг. Восстановление иммунной системы оказывает «излечивающий» эффект при ХМЛ, поскольку иммунная атака, а не химиотерапия «добивает» опухолевые клетки.

Идеальным донором может стать брат или сестра пациента, если у них будут полностью идентичные гены гистосовместимости. При этом родители детям или дети родителям подходят только наполовину. Такие трансплантации тоже проводятся – они называются гаплоидентичными, но они сопряжены с особыми трудностями. Полностью или почти полностью идентичного донора можно найти среди совершенно посторонних людей в регистрах доноров костного мозга. Это гигантские базы данных, где хранится информация о генах тканевой совместимости миллионов добровольцев. В международных регистрах содержится информация о десятках миллионов потенциальных доноров, в российском регистре, по данным сентября 2018 года, эта цифра приближается к 100 000.

Если гены тканевой совместимости потенциального донора подходят реципиенту, его приглашают в клинику и проводят клиническое обследование. Это делается для того, чтобы обезопасить процедуру сбора костного мозга или стволовых клеток. Если не будет выявлено никаких противопоказаний, донация может быть проведена двумя способами.

Первый – непосредственно из костного мозга. Под общей анестезией через проколы в тазовой кости специальным шприцем проводится забор небольшого объема костного мозга. Такая операция длится около часа, после нее необходимо провести еще два дня в клинике под врачебным наблюдением. Полностью костный мозг восстанавливается в период от недели до одного месяца.

Второй способ – это донорство стволовых клеток. Для этого человеку вводят специальный препарат, который помогает стволовым клеткам «выйти» из костного мозга в кровь донора. Процедура проводится без наркоза. Донора подключают к специальному аппарату (сепаратору) через венозный доступ, кровь проходит через него и возвращается обратно; из крови выделяются стволовые клетки и собираются в отдельный контейнер. Эта операция длится от четырех до шести часов, во время нее можно даже читать и смотреть телевизор. Восстанавливается костный мозг в такие же сроки.

К несчастью, наличие онкологического заболевания (в том числе ХМЛ) – это абсолютное противопоказание для донорства крови и костного мозга. Но ваши здоровые родственники и знакомые могут стать потенциальными донорами.

В трансплантации костного мозга нуждаются не только онкобольные, но и люди, страдающие многими другими тяжелыми заболеваниями. Став донором, можно спасти жизни детей и взрослых, для которых последним шансом на спасение остается трансплантация костного мозга.

О том, как стать донором костного мозга, вы прочитаете в конце книги.

К сожалению, операция трансплантации даже от полностью совместимого донора не лишена серьезных побочных эффектов. Осложнения высокодозной химиотерапии, проблемы с иммунной системой, так называемая реакция трансплантат против хозяина, когда лимфоциты донора атакуют и разрушают здоровые ткани реципиента, сильно ограничивают широкое применение этого метода. Первые несколько недель после трансплантации пациент проводит в условиях стерильной палаты, получает специальное питание и интенсивное лечение, в том числе переливания препаратов крови. После выписки из стационара за пациентом проводится активное наблюдение сначала два раза в неделю, затем реже. При благоприятном развитии событий и минимальных осложнениях пациент возвращается к привычной жизни только примерно через 8–12 месяцев.

По причине высокой эффективности ингибиторов тирозинкиназ и перечисленных сложностей в настоящее время трансплантация у пациентов в хронической фазе проводится только при неэффективности таргетной терапии и выявлении специфических мутаций. Необходимость и возможность проведения трансплантации обсуждается в каждом случае индивидуально, но пациент должен быть проинформирован о таком методе лечения и принять решение после обсуждения со своим лечащим врачом.

Третьим вариантом лечения остается препарат «Интерферон-альфа». Как уже говорилось выше, в 1980–1990-е годы интерферон был препаратом выбора при ХМЛ. Сейчас он применяется для снижения количества опухолевых клеток на начальных этапах лечения или в комбинации с ингибиторами тирозинкиназ при резистентном течении заболевания. Постоянные подкожные инъекции помогают иммунной системе пациента бороться с опухолью. Интерферон широко применяется для лечения других онкогематологических заболеваний. Лечение интерфероном, особенно вначале, очень часто сопровождается такими неприятными побочными эффектами, как лихорадка (повышение температуры тела), общая слабость и ломота в суставах – это все имеет общее название «гриппоподобный синдром». Иногда из-за развития указанных состояний приходится снижать эффективную дозу препарата или даже полностью отменять его.

Химиотерапия, в том числе высокодозная, проводится только у пациентов с дебютом ХМЛ в фазе бластного криза. К счастью, таких пациентов с каждым годом становится все меньше, и комбинация химиопрепаратов с ингибиторами тирозинкиназ последних поколений позволяет добиваться длительных ремиссий. Для закрепления эффекта терапии у данной категории пациентов рекомендуется проводить трансплантацию костного мозга в кратчайшие сроки после установления диагноза при достижении хронической фазы.

В случае резистентности или непереносимости имеющихся в арсенале ингибиторов тирозинкиназ пациентам чаще всего предлагают принять участие в клинических исследованиях. По своей сути клинические исследования – это экспериментальные методы лечения отдельно взятой болезни, находящиеся в стадии разработки. Исследуемый препарат может предоставляться в виде таблеток, капсул, внутривенной химиотерапии, инъекций или даже пластырей. Прорыв в начале прошлого десятилетия в природе онкологических заболеваний привел к взрывному количеству клинических исследований. Именно благодаря успеху клинических исследований по применению ингибиторов тирозинкиназ «Иматиниб» был в короткие сроки одобрен для лечения ХМЛ.

Основная цель клинических исследований – поиск способов совершенствования имеющихся методов лечения или сбор информации о безопасности и эффективности экспериментальных методов терапии.

Все клинические исследования проходят четыре фазы. Перед тем как препарат будет использоваться для лечения людей, он проходит долгий путь от лаборатории до клиники. После изобретения новой формулы проводятся доклинические испытания на экспериментальных моделях, в том числе на лабораторных животных. Затем проводятся первая и вторая фазы клинических исследований.

В ходе первой фазы исследования определяется предварительная безопасность применения разработанного препарата для людей. Устанавливаются переносимость, оптимальная дозировка и наилучший способ введения препарата. Осуществляется сбор и регистрация всех побочных эффектов. Как правило, эта фаза проводится на здоровых добровольцах, но так как исследуемые препараты для лечения онкологических заболеваний иногда бывают токсичными, их исследование у добровольцев считается неэтичным. Поэтому для исследований набирают группу пациентов с соответствующим заболеванием.

Если препарат считается безопасным после первой фазы, то следующий этап, вторая фаза, проводится для определения уровня дозирования и оптимальной схемы приема. Эта фаза исследования проходит уже на большей популяции пациентов – 100–500 человек. Во второй фазе обязательно наличие контрольной группы, при этом эффективность сравнивают или с плацебо («пустышкой»), или с другим лекарственным препаратом, который является золотым стандартом в лечении определенного заболевания.

В исследованиях третьей и четвертой фазы принимают участие уже сотни и тысячи пациентов. У этих исследований страшные и длинные названия: рандомизированнные контролируемые мультицентровые исследования. Иногда еще добавляется «двойное слепое». Все эти слова означают, что новый препарат будет сравниваться с плацебо или другим широко применяемым методом лечения, и ни пациент, ни врач не будут знать, чем проводится лечение. На этой фазе уже известна безопасная дозировка. Также возможно изучение комбинации исследуемого препарата с другими лекарствами.

В рамках четвертой фазы проводится пострегистрационный сбор дополнительной информации по безопасности препарата на большой группе пациентов в течение длительного времени. Также эта фаза нужна для расширения показаний применения препарата.

Клинические исследования не являются экспериментом над людьми, это запрещено законом во всех странах. И здесь важно понимать, что все препараты с доказанной эффективностью, которые сейчас повсеместно применяются, когда-то проходили клинические исследования и в начале своего пути были даже без названия.

Очень часто для многих пациентов участие в клинических исследованиях – это единственный шанс получить передовые методы лечения и обследования. Особенно это становится актуальным для пациентов в хронической фазе, резистентных к стандартным методам терапии, и для пациентов в продвинутых стадиях. К сожалению, не все клинические центры в нашей стране обладают возможностями для современных методов обследования, а бюджет федеральных округов ограничен возможностью снабжения дорогостоящими препаратами, поэтому участие в клинических исследованиях остается наилучшим методом терапии.

1. O’Brien, S. G. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia / S. G. O’Brien, F. Guilhot, R. Larson, et al. // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348, № 11. P. 994–1004.

2. Hochhaus A., Larson R. A., Guilhot F., et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N. Engl. J. Med. 2017; 376 (10): 917–927.

3. Shah N. P., Rousselot P., Schiffer C., et al. Dasatinib in imatinib-resistant or – intolerant chronic-phase, chronic myeloid leukemia patients: 7-year follow-up of study CA180-034. Am. J. Hematol. 2016; 91 (9): 869–874.

4. Giles F. J., le Coutre P. D., Pinilla-Ibarz J., et al. Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase: 48-month follow-up results of a phase II study. Leukemia. 2013; 5 (27): 107–112.

5. Cortes J. E., Khoury H. J., Kantarjian H. M., et al. Long-term bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib plus dasatinib and/or nilotinib. Am. J. Hematol. 2016; 91 (12): 1206–1214.

6. Cortes J. E., Saglio G., Kantarjian H. M., et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naïve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J. Clin. Oncol. 2016; 34 (20): 2333–2340.

7. Hochhaus A., Saglio G., Hughes T. P., et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016; 30 (5): 1044–1054

8. Cortes J. E., Saglio G., Kantarjian H. M., et al. Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naïve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial. J. Clin. Oncol. 2016; 34 (20): 2333–2340.

В итоге после впечатляющих результатов терапии «Иматинибом» при достижении «глубоких» молекулярных ответов ученые стали размышлять о возможности полного излечения и потенциальной возможности отмены постоянной терапии у части пациентов. Это вполне логичное продолжение победоносного пути ингибиторов тирозинкиназ, потому что даже в случае «молекулярного» рецидива ХМЛ при возобновлении терапии через короткие сроки удается добиться прежних результатов.

Начиная с 2007 года проводятся клинические исследования по отмене лечения у пациентов. Первые данные были опубликованы в 2010 году группой ученых из Франции, а окончательные результаты увидели свет в 2017 году [1, 2]. В исследование STIM включались пациенты с длительным (более двух лет) «глубоким» молекулярным ответом, и при медиане наблюдения 77 месяцев после отмены «Иматиниба» 43 % пациентов оставались без возобновления терапии к шести месяцам и 38 % – к 60 месяцам. Другие аналогичные исследования продемонстрировали схожие результаты, то есть чуть меньше половины пациентов могут находиться под наблюдением без терапии.

Но, к сожалению, не все так просто, как кажется на первый взгляд. Во-первых, для того чтобы отмена терапии была безопасной, необходимо соответствовать ряду критериев, о которых можно уточнить у лечащего врача, и ни в коем случае не принимать такое решение самостоятельно. Во-вторых, пока наблюдение без терапии в России возможно только в рамках клинических исследований в ряде определенных медицинских центров. Это обусловлено тем, что на сегодня не разработаны единые рекомендации, и для безопасности такого наблюдения требуется контроль анализов в аккредитованных лабораториях (для определения уровня BCR-ABL). И, в-третьих, после отмены терапии ингибиторами тирозинкиназ у части пациентов развиваются побочные эффекты в виде болей в костях и мышцах, что в ряде случаев требует возобновления лечения [3–5].

Помимо прекрасной возможности обходиться без таблеток, преимущество отмены терапии ингибиторами тирозинкиназ заключается в том, что такое лечение очень дорого обходится любому государству, а количество пациентов с каждым годом становится все больше. Так, по предварительным расчетам, количество пациентов с диагнозом ХМЛ к 2050 году в России составит около 30 000, что потребует затрат на диагностику и лечение примерно 30 млрд руб. [6]. И это является вторым определяющим фактором необходимости раннего достижения «глубоких» молекулярных ответов с возможностью последующей постоянной отмены лечения.

То есть в ближайшем обозримом будущем при идеальном мониторинге и достижении глубоких молекулярных ответов часть пациентов будет обходиться совсем без терапии. И устоявшийся тезис «Терапия ингибиторами тирозинкиназ пожизненная и постоянная» в настоящее время все чаще подвергается сомнению, что, конечно же, благотворно сказывается как на качестве жизни пациентов, так и на экономике государства…

Очень хочется верить, что в обозримом будущем эта опция будет доступна всем пациентам с ХМЛ во всех уголках страны, а не только в крупных федеральных центрах.

1. Mahon F-X et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. The Lancet Oncology, Volume 11, Issue 11, 1029–1035.

2. Etienne G., Guilhot J., Rea D. et al. Long-Term Follow-Up of the French Stop Imatinib (STIM1) Study in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2017. 35: 3, 298–305.

3. Richter J., Söderlund S., Lübking A., et al. Musculoskeletal pain in patients with chronic myeloid leukemia after discontinuation of imatinib: a tyrosine kinase inhibitor withdrawal syndrome? J. Clin. Oncol. 2014; 32 (25): 2821–2823.

4. Berger M. G., Perieira B., Oris C., et al. Osteoarticular pain after discontinuation of tyrosine kinase inhibitors: a French cohort. Blood. 2015; 126: 137. Abstract 137.

5. Imagawa J., Tanaka H., Okada M., et al.; DADI Trial Group. Discontinuation of dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained deep molecular response for longer than 1 year (DADI trial): a multicentre phase 2 trial. Lancet Haematol. 2015; 2 (12): e528–e535.

6. В. А. Шуваев, К. М. Абдулкадыров, И. С. Мартынкевич, М. С. Фоминых. Фармакоэкономическое моделирование таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом в ремиссии. Онкогематология. 2014 9 (3): 16–24.

Следующий важный момент после диагностики заболевания и начала терапии – оценка эффективности проводимого лечения. Практически все онкологические заболевания – это хронические болезни, и необходимо с самого начала настроиться на долгое сотрудничество с лечащим врачом и строго следовать его рекомендациям.

Конечно, было бы неплохо определить диагноз, выдать «волшебные» таблетки и попрощаться, но пока это не так. И после старта терапии начинается новый этап – наблюдение.

Основная задача любого лечения – максимальное снижение количества опухолевых клеток в организме и возврат к привычному образу жизни при максимальном сохранении ее качества.

Для каждого онкологического заболевания разработаны свои критерии ответов на проводимое лечение в определенные сроки. Они крайне важны для того, чтобы отслеживать необходимость усиления проводимой терапии или даже перехода на другой лекарственный препарат.

В случае ХМЛ в начале пути оценка проводится с помощью контроля клинического анализа и биохимических показателей крови с периодичностью каждые две недели до момента нормализации всех показателей. Также лечащий врач при помощи этих анализов контролирует переносимость и возможную токсичность, чтобы вовремя принять необходимые меры.

Анализ костного мозга проводится через три месяца после начала лечения, а затем с периодичностью каждые три месяца до момента подтверждения полного цитогенетического ответа, то есть полного исчезновения филадельфийской хромосомы при стандартном цитогенетическом исследовании.

По мере продолжения успешного лечения и достижения полного цитогенетического ответа число аномальных клеток будет прогрессивно снижаться, что свидетельствует о том, что заболевание оптимально поддается проводимой терапии.

Помимо цитогенетического анализа костного мозга у пациентов с ХМЛ выполняется молекулярный анализ, который является самым чувствительным методом диагностики. Как было написано ранее, с помощью этого анализа в крови определяется относительная экспрессия гена BCR-ABL. В начале заболевания и на первых этапах лечения значения этого показателя сильно разнятся, но при проведении терапии необходимо стремиться к достижению оптимальных ответов, то есть максимального освобождения от опухолевых клеток. В некоторых медицинских центрах (при отсутствии прочих факторов риска) оценка эффективности проводится только при помощи этого анализа, исследование костного мозга выполняется лишь в момент диагностики и при резистентности к терапии или подозрении на прогрессирование. В определенных случаях этого бывает достаточно, но по отечественным стандартам эксперты рекомендуют выполнять цитогенетическое исследование костного мозга ежегодно, чтобы снизить риски прогрессирования и предупредить резистентность к терапии. Еще один важный момент – проведение перечисленных исследований в аккредитованных лабораториях, где у специалистов большой опыт в этой области. А интерпретировать результаты анализов и принимать решение может только лечащий врач.

При первой встрече и знакомстве с пациентом в случае подозрения на заболевание онкологи вправе говорить только о предположении и никак не могут с уверенностью сообщать диагноз. При проведении полноценного обследования (иногда сложного и требующего больших усилий от врача) устанавливается окончательный диагноз. Юридически диагноз определяется только после комплексной оценки проведенных исследований. И этот диагноз онколог должен сообщить пациенту.

Каждый врач хорошо помнит свои первые шаги в медицине, помнит свои ошибки в общении с пациентами. Буду банальным и скажу, что понимание, как правильно строить диалог, приходит только с опытом. И каждый случай, конечно же, уникален и требует индивидуального подхода.

В мои обязанности, как и любого онколога (начинающего или уже состоявшегося), входит «правильное информирование» о диагнозе пациента и его родственников, сообщение обо всех возможных и существующих методах терапии, осложнениях и реальных перспективах, настрой на долгое сотрудничество и необходимость бороться.

Я полагаю, что, к большому счастью начинающих врачей и пациентов, которым устанавливается диагноз онкологического заболевания, сегодня весь медицинский мир переходит на новую форму этики и общения с пациентом. Разрушается старый патерналистский подход, когда врач по-отечески полностью определял и диктовал модель поведения и терапии для своего пациента. Больные же находились в полуслепом ведении о состоянии своего организма и заболевании, своих возможностях и перспективах. Сейчас заболевший полностью вовлекается в процессы диагностики и выбора метода лечения в зависимости от установленного диагноза и реальных возможностей.

Это один из принципов медицины будущего, которая называется «4П-медицина»: персонализация, предикция, превентивность и партисипативность.

Под персонализацией понимается индивидуальный подход к пациенту. Как завещали основатели медицинской науки, «следует лечить не болезнь, а больного». Каждый врач должен лечить не одну выявленную болезнь после ее возникновения, а конкретного человека в целом. Для этого проводится тщательный анализ генетических и физиологических особенностей пациента. С помощью создания «генетического паспорта больного» можно подобрать индивидуальные специфические лекарства, которые будут воздействовать на конкретные мутации, обнаруженные у индивида.

Предикция – это выявление предрасположенностей на основе «генетического паспорта» и прогнозирование здоровья. Обладая знаниями об индивидуальных особенностях генома человека, врач сможет выделить определенные факторы риска и возможность развития того или иного заболевания. Ярким примером может служить пренатальная диагностика: сейчас при анализе генома эмбриона можно с 98-процентной вероятностью обнаружить синдром Дауна и более 40 % пороков развития сердца.

Превентивность – более продвинутый этап после определения факторов риска. Суть этой идеи состоит в полном предотвращении или снижении риска развития заболевания. Здесь можно привести в пример концепцию снижения риска развития рака молочной железы, которая сейчас широко распространена в развитых странах. При выявлении определенных мутаций перед пациенткой встает выбор: профилактическое удаление молочных желез или постоянное наблюдение у онколога.

Последняя и, на мой взгляд, самая важная часть – партисипативность. Это полное вовлечение пациента в процесс лечения. Лучше будет даже назвать последнюю «П» – партнерство. Только благодаря командной работе врача и пациента становится возможной реализация всей концепции медицины будущего. Пациент мотивирован на профилактику или лечение заболевания, он делает осознанный выбор (например, в случае с мастэктомией). И, что немаловажно, несет ответственность за свой выбор и здоровье.

Информированность о состоянии здоровья, возможных рисках и перспективах определяет реализацию всей концепции медицины настоящего и будущего.

Но даже сейчас многие пациенты зачастую не понимают, что речь идет об онкологии, по той причине, что медицинские работники используют в разговоре такие эвфемизмы, как «опухоль», «образование», «аномалия». Каждый из нас слышал подобные слова из разных источников и от многих людей. Некоторые врачи по каким-то непонятным для меня причинам по-прежнему боятся сказать прямо и честно: «У вас обнаружена злокачественная опухоль. У вас онкологическое заболевание».

Ниже я приведу пример того, как строился диалог врача с пациентом в ходе информирования о болезни.

Конечно же, легко критиковать чужие неудачи, но тут же возникает следующий вопрос: как это сделать правильно и безболезненно? За весь мой опыт в гематологии я еще ни разу не видел, чтобы пациент воспринимал информацию об онкологическом диагнозе с улыбкой на лице.

Из первого разговора с врачом, касающегося диагноза, как правило, пациент мало что усваивает. Как только пациент слышит, что у него выявлено онкологическое заболевание, он воспринимает это как смертный приговор. После этих слов все остальное, что говорит врач, будет звучать для него как фоновый шум. И поэтому первая реакция – страх и растерянность – это понятное и нормальное состояние.

Врачу важно понимать, в каком состоянии находится пациент у него на приеме. Онколог должен быть готов к любым реакциям со стороны пациента. Наиболее удобного и лучшего времени, чтобы сообщить «страшный» диагноз, не будет никогда, лучше сделать это сразу, не откладывая на дальнейшие визиты, чтобы сразу расставить все по своим местам и настроить пациента на долгое и правильное сотрудничество.

Пациенту абсолютно не будет лишним взять с собой на прием родственника или близкого человека, которому он доверяет, чтобы запомнить максимум важной информации, о которой будет говорить онколог. Еще лучше, если пациент будет записывать непонятные моменты (а такие будут, поверьте) относительно диагноза и методов лечения и попросит копии анализов. Позже у вас или ваших родственников появится желание перечитать полученную информацию. Абсолютно не стоит стесняться задавать даже те вопросы, которые кажутся глупыми. В конце разговора можно кратко переспросить о диагнозе и дальнейшем лечении и убедиться в верности понятой информации – хороший врач отреагирует на это с пониманием и без раздражения ответит на все ваши вопросы.

Идеальный вариант для обеих сторон – это когда пациент приходит на повторный визит с уже готовыми вопросами. Единственная просьба к пациентам – не читайте «Википедию» и не черпайте информацию с рекламных сайтов, за их наполнение никто не несет ответственности, и, как правило, сведения, размещаемые там, устаревшие или ложные. Сейчас существует большое количество ресурсов и форумов, где есть правильная и полезная информация. О них пациенты могут узнать от лечащих врачей, часть источников вы найдете в конце книги.

Случайная смерть никому не дает времени даже задуматься о ней. А вот диагноз онкологического заболевания предоставляет это самое время для рефлексии… За что я прогневал Бога? Я ведь вел правильный образ жизни. Многие пытаются найти причину в экологии, питании, злоупотреблении алкоголем… Но ведь если бы причина была давно всем известна, то врачи бы просто устанавливали диагноз с помощью высокоточных аппаратов, выдавали чудодейственные таблетки и занимались поиском лекарств для других болезней. К огромному сожалению, пока это далеко не так.

Диагноз установлен, первый шок от диагноза прошел, определена тактика лечения и наблюдения. Пациент остается наедине со своей болезнью.

Написанная в 1969 году книга Элизабет Кюблер-Росс «О смерти и умирании» стала бестселлером сначала в США, а затем и во всем мире [1]. Она была первой, кто поднял вопрос о том, что врачи несут ответственность не только за здоровье и лечение пациента, но и за то, чтобы последние дни онкологических больных были прожиты с достоинством, без боли и мучений. Она проводила опросы и беседы с пациентами вместе со студентами семинарии и другими врачами. В результате этой работы была разработана так называемая модель Кюблер-Росс, которая получила широкое распространение во всем мире. Эта модель включает в себя пять стадий принятия онкологического заболевания.

1. Отрицание – пациент отказывается принять сам факт болезни, то, что это случилось именно с ним.

2. Гнев – больной возмущается окружающим миром, работой медицинского персонала, помощью своих близких, в некоторых случаях выражает ненависть к здоровым людям.

3. Торги – в этой стадии пациент начинает заключать сделку с Богом или судьбой. Вымаливает некоторое количество времени, чтобы успеть сделать еще что-нибудь.

4. Депрессия – приходит пора отчаяния и ужаса, потеря интереса к жизни и всему окружающему.

5. И, наконец, последняя стадия – смирение, когда пациент приходит к принятию своей болезни полностью.

Мы не будем подробно останавливаться на каждой из них, если у вас будет желание узнать больше, вы легко сможете найти эту книгу в библиотеке или книжном магазине. Указанная модель не раз подвергалась критике, потому что, во-первых, методология сбора и анализа носила субъективный характер. Во-вторых, эти стадии скорее предписывают, как себя вести в той или иной ситуации, а родственники, как правило, подстраиваются под эту прописанную программу. И в последнюю очередь, не все пациенты проходят через описанные стадии, а их порядок не соблюдается; это во многом зависит от тяжести и формы заболевания и окружения пациентов [2–6].

А вот что говорили мои пациенты в ходе наших бесед о проживании этих стадий.

Почти все ответы моих пациентов звучали одинаково, скорее всего, это связано с тем, что во время первого разговора после подтверждения диагноза они получали информацию о том, что заболевание хоть и онкологическое, но хроническое и легко поддается лечению. Хронический миелолейкоз, вероятнее всего, пока исключение из правил, но если медицина и дальше будет развиваться такими прогрессивными темпами, то все онкологические заболевания перейдут в разряд хронических или полностью излечиваемых, и эта модель проживания горя в случае онкологического диагноза, возможно, окончательно потеряет свою актуальность.

Шок, эмоциональная реакция на болезнь – это естественно. Можно побыть к себе снисходительным, нет ничего плохого в слезах или моментах отчаяния и недоумения. Онкологические диагнозы вызывают ассоциации со смертью и, таким образом, сильно меняют все прежние ценности и смыслы. Те вещи, которые вчера были важны и интересны, теряют свое значение. Первой реакцией становится испуг или оцепенение, для восстановления привычной картины мира требуются какое-то время и силы. Самый важный вопрос здесь – как долго это продлится: несколько часов или недель.

Зачастую для промедления совершенно нет времени, и у пациента нет нескольких недель для избегания этой проблемы. Позвольте себе побыть какое-то время в тишине, но не оставайтесь в этом состоянии надолго.

Было бы прекрасно, если бы первая стадия длилась несколько часов, максимум дней, а после сразу наступало принятие. Прожив за короткий срок эти чувства и переживания, пациент приходит к пониманию, что болезнь стала частью его жизни и теперь требуется учитывать новые обстоятельства. Теперь нужно жить в других условиях и с новыми дополнительными действиями.

Отчаяние, страх и безнадежность – самые частые спутники онкологических заболеваний. В этом состоянии важно не утратить интерес к тому, что нравилось раньше, и найти силы для восстановления и построения новых задач и идей.

К сожалению, бывает и другая реакция: пациент начинает избегать лечения. Он не может отказаться от своих планов или задуманного, возникают тысячи отговорок: «На работе завал, мне надо сдать проект, я обещал сделать еще на прошлой неделе, только ремонт начали, ребенок поступает в вуз, у меня кредит висит и ипотека». Такая эмоциональная реакция говорит о сознательном затягивании стадии отрицания и очень опасна из-за промедления и губительной потери времени до начала лечения. Если не удается справиться самостоятельно или с помощью родственников и друзей, можно обратиться за помощью к психологам и психотерапевтам.

В нашей стране есть какой-то странный стереотип, что эти специалисты – шарлатаны, которые всех подсаживают на таблетки. На самом деле это не так. Сейчас существует отдельное направление – онкопсихология». Это раздел клинической практики на стыке психологии, социологии и онкологии. Основная задача онкопсихологов – изучение и работа с психологическими реакциями онкологических пациентов, их родственниками и медицинским персоналом.

В некоторых онкологических центрах психолог входит в штат клиники и помогает врачам в лечении пациентов. Если такого специалиста в штате нет, но есть необходимость психологической помощи, то можно спросить у своего лечащего врача, к кому можно обратиться. Самое главное, чтобы психолог, как и ваш лечащий врач, опирался на принципы доказательной терапии. Самостоятельно разобраться, так ли это, бывает сложно. Но будет надежнее сделать выбор в пользу такого психолога, который ведет не частную практику, а работает в какой-то крупной психиатрической клинике. Как правило, онкопсихологи проводят сеансы, в ходе которых помогают решить возникшие проблемы с помощью беседы. Также стоит знать, что психологи не могут давать рекомендации по лечению онкологических заболеваний. Если же это происходит, то стоит насторожиться и найти другого специалиста.

Онкопсихология – относительно молодая дисциплина, и пациенты редко обращаются к психологам. При этом научные данные и статистика говорят о том, что у пациентов, получающих психотерапевтическую поддержку, увеличиваются шансы на положительный результат и более активную динамику лечения. Увеличивается приверженность терапии, то есть желание следовать предписанию врачей, повышается доверие к лечащим врачам.

Онкопсихологи – это специалисты, получившие подготовку в области психологических аспектов онкологических заболеваний. При этом не надо забывать, что онкопсихолог – человек со своими личностными характеристиками, поэтому важно найти такого, с которым вам будет комфортно общаться и будет заметна польза от проводимой терапии.

В том случае, если родственники пациента замечают, что он ничего не ест, часто плачет или раздражается, мало или много спит, считает, что никому больше не нужен, и это длится более двух недель, лучше обратиться к психиатру. Психиатр после определения состояния может выписать рецептурные препараты, которые помогут лучше справиться с ситуацией. Не стоит бояться, что врач «подсадит на таблетки»: современные препараты лишены множества побочных эффектов. Если пациенту нужна помощь, то странно отказываться из-за каких-то заблуждений.

1. Kübler-Ross E. (1969). On Death and Dying, Routledge. ISBN 0-415-04015-9.

2. Kastenbaum, Robert. Death, Society, and Human Experience, 6th edition. Boston: Allyn & Bacon, 1998.

3. Corr, Charles A., Kenneth J. Doka, and Robert Kastenbaum (1999). Dying and Its Interpreters: A Review of Selected Literature and Some Comments on the State of the Field. Omega: The Journal of Death and Dying. 39(4): 239–259.

4. Maciejewski, Paul K.; Zhang, Baohui; Block, Susan D. Prigerson, Holly G. (2007). An Empirical Examination of the Stage Theory of Grief. Journal of the American Medical Association. 297 (7): 716–723.

5. Bonanno, George (2009). The Other Side of Sadness: What the New Science of Bereavement Tells Us about Life After Loss. Basic Books.

6. Bonanno, George A. (January 2004). Loss, trauma, and human resilience: have we underestimated the human capacity to thrive after extremely aversive events? The American Psychologist. 59 (1): 20–28.

Еще одним спорным и неудобным вопросом, в особенности для России, стал тот факт, что Кюблер-Росс приглашала на свои беседы духовных семинаристов и священников. На Западе церковь и медицинская помощь неизлечимым пациентам или раненым на войне практически всегда шли рука об руку. Яркий пример – это организация «Сестры милосердия». Ни для кого не секрет, что в прошлом веке в нашей стране проходила насильственная атеизация. После распада СССР ситуация несколько изменилась.

На мой взгляд, посещение церкви и общение со священниками – это своего рода психологическая помощь. Если только это не идет вразрез с основным лечением. Для меня как для сторонника доказательной медицины неприемлем отказ от переливания крови или пересадки органов, который нередко встречается у сторонников религиозной организации «Свидетели Иеговы». С другой стороны, это редкие крайности, и вроде бы даже в этой организации существуют некоторые поблажки в угрожающих жизни случаях. Поэтому, если посещение церковных служб и беседы со священнослужителями положительно влияют на эмоциональный фон пациентов, я обеими руками за!

Еще один вопрос, который меня интересовал в ходе бесед, связан с тем, как повлиял диагноз ХМЛ на веру. Среди моих пациентов оказались мусульманин, православная христианка и даже католик. Приведу выдержки из бесед.

Моя маленькая выборка верующих пациентов с ХМЛ не позволяет объективно судить о влиянии заболевания на веру. Но из немногочисленных бесед я сделал вывод, что сообщение о диагнозе не подрывает существующей веры и не вызывает непреодолимого желания обратиться в веру и бросить все силы на излечение с помощью церкви. И это очень хорошо.

Повторюсь еще раз: если вера и церковь помогают найти мотивацию для борьбы с болезнью, пусть будет так! И я буду благодарен всем священнослужителям, которые помогают правильно настроить пациентов.

С момента описания модели Кюблер-Росс прошло почти 50 лет, и за это время медицина шагнула далеко вперед. Ранее неизлечимые заболевания теперь поддаются терапии, и пациенты живут гораздо дольше. Поэтому сейчас в случае некоторых онкологических заболеваний актуальность всех проживаемых по этой модели стадий теряется или сильно стирается и почти незаметна.

Однако я полагаю, что все мы должны быть бесконечно благодарны Элизабет Кюблер-Росс за то, что она открыла глаза всей мировой общественности на такие важные вопросы, как помощь умирающим пациентам и процесс умирания. Ведь именно благодаря ее общественной деятельности во всем мире стала развиваться паллиативная помощь и внедрение хосписов для неизлечимых пациентов.

Сообщать плохие новости – это всегда тяжело. Никто не может спрогнозировать, какая будет реакция у окружающих. И разным людям лучше сообщать по-разному: кому-то лучше в письме или по телефону, с кем-то лучше поговорить лично.

Так же, как у врача не может быть «лучшего времени», чтобы сообщить пациенту онкологический диагноз, точно так же и заболевший никогда не сможет найти «наиболее подходящее время» для того, чтобы рассказать об этом родным. Поэтому правильным решением будет рассказать о случившемся как можно раньше.

Как это сделать, тоже вопрос неоднозначный: для кого-то будет лучше собрать всю семью дома и сообщить об этом одновременно, кому-то будет спокойнее сообщить каждому по отдельности.

Никаких строгих рекомендаций, кому рассказывать о своей болезни, а кому – нет, дать невозможно. Пациент вправе самостоятельно решать, кому об этом говорить: только близкому кругу людей или всем знакомым. Главное, чтобы заболевшему было комфортнее. Пожалуй, единственное правило – нельзя скрывать факт болезни от детей. Они все равно заметят страх и грусть, и, если продолжать их ограждать от ситуации, они начнут думать, что их разлюбили.

Детям важно знать, что к ним могут обратиться за помощью (принести воды, укрыть пледом, включить телевизор). То, что папа/мама или бабушка/дедушка стали меньше с ними играть, означает, что им требуется больше времени на отдых, а не то, что они стали меньше любить. Важно понимать, какая информация будет приемлемой для их возраста, и рассказать правду, используя понятную терминологию. К счастью, в случае с ХМЛ помощь окружающих нужна только на первых порах лечения (когда пациента беспокоят сильная слабость и недомогание), в дальнейшем жизнь возвращается в привычное русло.

Одна моя пациентка во время первой беседы призналась, что переживает за своих детей больше, чем за себя. Мысли о том, что дети останутся без нее, были сильнее страха собственной смерти. О своей болезни она рассказала только мужу и родителям и получила от них колоссальную психологическую поддержку. На время начала терапии родители и муж взяли на себя всю заботу о детях и нагружали саму пациентку по мере ее возможностей, не давая при этом «сильно расслабиться». Спустя год после начала лечения она вспоминает об этом с улыбкой. Это правильный пример реакции и поддержки близких людей.

Заболевшим совершенно не стоит стесняться просить о помощи окружающих: в борьбе с болезнью необходимы все доступные ресурсы.

Онкологический диагноз не меняет жизненные планы, он их полностью переворачивает, иногда убивает. И, что самое страшное, никто ничего не знает. Что делать дальше?

Близкие и не очень люди будут говорить: «Борись, все будет хорошо!» Эту банальную, даже пошлую фразу говорят все и всегда. Но люди вокруг искренне стараются, только вот проблема в том, что они так не думают. Эта фраза произносится на автомате, как «доброе утро» или «приятного аппетита».

Наверное, самая важная инструкция для всех: отнеситесь к этому максимально серьезно и настройтесь на долгое сотрудничество.

Многие люди хотят помочь, просто не знают, как это сделать правильно. Иногда из-за этого окружающие начинают делать то, что пациенту совсем не нужно или даже неприятно, например, слишком часто приходить в больницу или домой, постоянно плакать. Конечно же, никакого универсального рецепта или совета, как вести себя с человеком, которому установили онкологический диагноз, не существует. Лучше заранее подготовить вопросы и темы и затем по ходу подстраиваться под настроение заболевшего. Кто-то захочет подробно рассказать о своей болезни и переживаниях – в этом случае надо слушать и не перебивать, побыть внимательным слушателем. Другой, наоборот, захочет обсудить обычную жизнь.

Исходя из имеющейся практики психологии, есть ряд фраз, которые совершенно точно не захочет услышать пациент:

• Как дела? Ты выглядишь уставшим!

• Ты знаешь, у всего в этом мире есть своя причина!

• Моя бабушка/подруга… тоже болела раком.

• Все будет хорошо!

• Я прочитал недавно в интернете, что есть сок / новый препарат / целитель, который помогает от рака.

• У фармкомпаний есть средство, просто они тщательно это скрывают.

Поверьте, ни вы сами, ни ваш близкий человек не захочет слышать эти фразы, более того, из-за них ситуация может только ухудшиться. Будет лучше, если вы спросите: «Как ты себя чувствуешь?», «Чем я могу тебе помочь?»

Всегда есть много дел, в которых вы можете быть полезны заболевшему: приготовить обед, помочь с домашними делами, выгулять собаку, купить лекарства. Часто лучше напрямую спросить о помощи у самого пациента, так он сможет почувствовать себя нужным и заняться тем, чем он любил заниматься до болезни.

Если же пациент находится в клинике и вы решили его навестить, лучше договориться о визите заранее и не делать сюрпризов. Как долго вы пробудете вместе, решает сам больной, и лучше так же напрямую спросить у него об этом. Чтобы всем было хорошо, стоит запомнить следующие постулаты:

• Скажи, что для тебя полезно, а что вредно

• Скажи мне, если захочешь побыть один и, наоборот, если тебе понадобится мое общество

• Скажи мне, что принести с собой и когда уйти

Более подробно об этом можно прочитать в книге Летти Коттин Погребин «Испытание болезнью: как общаться, сохранить отношения и помочь близкому».

Важно понимать, что никто не виноват в болезни. Изменились условия жизни, но не изменились ваши чувства к близким и друзьям. И вы, и они имеют право на счастье, удовольствия и отдых. Не забывайте и не давайте другим из-за вашей болезни забывать об этом. Поддерживайте свои интересы, позволяйте своей семье и друзьям устраивать традиционные праздники, не отказывайте им в праве развлечься (сходить в кино с друзьями или пригласить кого-нибудь в ресторан). И им, и вам нужны силы для заботы и победы над болезнью.

По определению Всемирной организации здравоохранения, приверженность терапии (в некоторых источниках используется англоязычный термин «комплаентность») – это степень соответствия поведения пациента рекомендациям специалиста [1]. То есть насколько поведение пациента соответствует рекомендациям лечащего врача. Особенно это касается соблюдения пациентом режима приема препарата, диеты и/или изменения образа жизни.

Важнейший принцип и залог достижения клинически значимых ремиссий – постоянное воздействие на опухоль. Все препараты из группы ингибиторов тирозинкиназ выпускаются в таблетированной форме. Режим приема – ежедневный, постоянный (длительный для той категории пациентов, у которых возможна отмена в перспективе). Все это означает, что пациенты должны на протяжении многих лет после установления диагноза получать терапию пероральными лекарственными препаратами, при этом самостоятельно контролируя режим лечения.

Проблема приверженности терапии на самом деле является очень актуальной. По данным клинических исследований, более 70 % пациентов с ХМЛ хотя бы один раз принимали меньше предписанной дозировки [2]. Около трети пациентов можно отнести к неприверженным терапии, а в другом исследовании было показано, что 51 % пациентов в течение первого года принимают менее 85 % положенной терапии [3]. Неутешительным результатом такой низкой приверженности является снижение эффективности проводимой терапии, то есть недостижение оптимальных ответов и, как следствие, повышение риска рецидива и прогрессирования заболевания, увеличение финансовых затрат на лечение.

Ученые задались вопросом: что может влиять на приверженность терапии? Первым делом оценили сложность режима приема препаратов. Для каждого из зарегистрированных ингибиторов тирозинкиназ существуют свои рекомендации по приему.

«Иматиниб» 400 мг принимают один раз в день вместе с пищей и большим количеством воды. Время приема может быть любым, желательно выбрать одно и то же время с интервалом 24 часа.

«Нилотиниб» 200 мг – двукратный прием в дозе 600 или 800 мг в сутки. Доза препарата делится на два приема. Сложность ограничивается необходимостью принимать строго натощак (не есть за два часа до приема и два часа после). Интервал составляет 12 часов (с допустимым четырехчасовым окном при пропуске дозы).

«Дазатиниб» 100 мг – однократный прием в любое время с интервалом 24 часа. Прием пищи никак не влияет.

«Бозутиниб» 500 мг – один раз в сутки во время приема пищи.

В случае пропуска для всех препаратов рекомендовано не принимать пропущенную таблетку, а принять обычную назначенную дозировку на следующий день.

Казалось бы, однократный прием лекарственного препарата должен значительно увеличивать приверженность терапии (в случае с «Иматинибом» и «Дазатинибом»), но в дальней перспективе это не так. И через некоторое время пациенты перестают четко следовать предписанному режиму [4].

В снижении приверженности терапии также немаловажную роль играет прием лекарственных препаратов по поводу других сопутствующих заболеваний. Так, по данным крупного исследования, в котором приняли участие 1894 пациента с впервые выявленным ХМЛ, было определено, что у 88 % пациентов имеется как минимум еще одно сопутствующее заболевание, при этом 63 % получали не менее одного дополнительного препарата [5]. То есть назначение еще одного лекарственного препарата негативно сказывается на регулярности приема терапии ингибиторами тирозинкиназ.

Немаловажным фактором самостоятельного прекращения приема терапии может стать развитие побочных эффектов. Назначение ингибиторов тирозинкиназ в идеале не должно нарушать привычный образ жизни пациента и влиять на качество жизни. Ведь если до начала лечения пациент чувствовал себя вполне приемлемо, то после назначения терапии он может сообщить примерно следующее: «После того как я стал принимать препарат, у меня появилась сыпь по всему телу / тошнота, рвота / отеки на лице и ногах. И я не хотел принимать препарат, потому что чувствовал себя плохо. На следующий день мне стало лучше, и я перестал пить лекарство». Согласитесь, что это вполне адекватная реакция и поведение человека: отказ от лекарства, которое причиняет ему дополнительные сложности в жизни. Да, это действительно так. Только если речь не идет о жизни и смерти пациента. Именно поэтому в таких ситуациях самое главное для пациента – возможность незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом. В большинстве случаев побочные эффекты хорошо поддаются коррекции, а при определении непереносимости всегда есть запасной вариант перехода на другой лекарственный препарат с минимальной перекрестной токсичностью.

Следующий принцип улучшения приверженности терапии – вовлеченность пациента в процесс лечения. Тут действует правило: «Предупрежден – значит вооружен». Если пациент будет знать о возможных побочных эффектах до начала лечения, он будет к ним готов. Лечащему врачу следует не только описать возможные побочные эффекты, но и сделать акцент на наиболее частых и значимых из них, мерах их предупреждения и коррекции. А пациент в свою очередь может задать вопросы о том, что делать в той или иной ситуации. Пациенты, которые хорошо понимают особенности своего состояния и проводимого лечения, в перспективе более привержены терапии.

Хорошее самочувствие пациента после нормализации состояния и достижения полной ремиссии также не должно являться поводом для самостоятельной отмены препарата. Очень часто можно услышать от пациентов следующее: «Мне стало хорошо, и меня ничего больше не беспокоит. Так зачем же мне и дальше принимать лекарство?» Особенно это актуально при наличии каких-нибудь минимальных побочных эффектов. В случае самостоятельной отмены лекарства могут случиться рецидив и возврат в самое начало лечения, то есть проживание всех предыдущих этапов терапии. Поэтому решение об отмене ингибиторов тирозинкиназ даже на непродолжительное время должен принимать только специалист, имеющий большой опыт ведения пациентов без терапии.

Итак, что же может помочь в том, чтобы увеличить приверженность терапии? Существуют некоторые общепринятые рекомендации:

• соотнесение приема лекарства с привычным действием в режиме дня, например завтрак или чистка зубов;

• размещение напоминающих записок на видном месте: холодильник, зеркало в ванной;

• использование будильников: на часах, телефоне, компьютере;

• применение таблетниц и блистеров с указанием дня недели;

• вовлечение родственников и близких в процесс лечения;

• ведение дневника приема лекарств и самочувствия;

• доверительное общение с лечащим врачом;

• посещение «школ пациентов» и обмен опытом с другими пациентами.

К сожалению, не существует единого метода, который позволит улучшить выполнение всех предписаний врача. Ведь для того, чтобы поддерживать высокую приверженность терапии у пациентов в течение длительного времени, необходимо решать комплекс задач и в системе здравоохранения, и в образовательной системе, и со стороны производителей лекарственных препаратов. Но многое может быть сделано уже сейчас благодаря совместным усилиям врача и пациента, направленным на формирование здоровых отношений сотрудничества [6].

1. World Health Organization. Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action, 2003. Available at: http://whqlibdoc.who.int/publications/2003/9241545992.pdf.

2. Noens L., van Lierde M.-A., De Bock R. et al. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood 2009. 113: 5401–5411.

3. Yood M. U., Oliveria S. A., Hirji I. et al. Adherence to treatment in patients with chronic myelogenous leukemia during a 10-year time period: A medical record review. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010. 116 (21): 1235.

4. Rychter A., Jerzmanowski P., Hołub A., et al. Treatment adherence in chronic myeloid leukemia patients receiving tyrosine kinase inhibitors. Med. Oncol. 2017. 34 (6):104.

5. Hines P., Hirji I., Davis C. C. Concomitant medications and comorbidities among patients with chronic myelogenous leukemia using pharmetrics data. Poster Presented at European Society of Hematology (ESH) – International CML Foundation 12th International Conference. September 24–26, 2010 Washington, DC.

6. Челышева Е. Ю., Галактионова А. В., Туркина А. Г. Проблемы приверженности терапии хронического миелолейкоза: понять пациента и найти решения. Клиническая онкогематология. 2013. 6 (2): 157–165.

Самый частый вопрос у пациентов после обсуждения диагноза и выбора тактики терапии касается изменения образа питания или следования строгой диете. К счастью, никаких строгих ограничений в этом вопросе нет.

Начнем с того, что можно. При выборе питания существуют общепринятые рекомендации придерживаться так называемой средиземноморской диеты. Это даже скорее не диета и не строгая система питания, а пищевые привычки. Согласно большому количеству медицинских исследований, соблюдение средиземноморской диеты снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений – первой причины смертности во всем мире. И я бы рекомендовал ее всем, а не только пациентам с гематологическим диагнозом. Люди, которые придерживаются здорового питания, значительно реже страдают от избыточного веса, диабета и повышенного давления. Всемирная организация здравоохранения разработала специальный свод правил питания для тех, кто хочет сохранить здоровье. Эти правила во многом перекликаются с принципами средиземноморской диеты [1].

Итак, что же это за правила?

1. «Дай пять». Рекомендуется употреблять пять порций свежих овощей и фруктов в день (400–500 граммов ежедневно). Одна порция фрукта – это средний банан, яблоко или апельсин; овощи – две столовые ложки приготовленных овощей или средний помидор.

2. Избегайте блюд с большим содержанием соли, таких как консервы, соленая рыба, фастфуд, готовые замороженные блюда. Старайтесь не добавлять большое количество соли при готовке, в идеале съедайте не больше одной чайной ложки соли в день.

3. Потребляйте больше клетчатки, которую можно получить из бобовых, овсянки, отрубей, сухофруктов, овощей и фруктов.

4. Избегайте потребления продуктов с высоким содержанием холестерина (красное мясо, мясные переработанные продукты – колбасы, сосиски), делайте выбор в пользу рыбы, морепродуктов, мяса птицы. По возможности два раза в неделю употребляйте в пищу красную жирную рыбу или введите в рацион прием рыбьего жира (в виде добавок).

5. Замените сливочное масло на оливковое.

6. В качестве молочных продуктов рекомендованы натуральные йогурты и нежирные сыры. Яйца лучше не употреблять совсем или не более четырех в неделю.

7. Хлеб, макаронные изделия желательно из твердых сортов пшеницы.

8. Сокращайте потребление сладостей в пользу фруктов и ягод.

Как видите, никаких строгих запретов в этой «диете» не обозначено. И с помощью соблюдения приведенных несложных рекомендаций можно составить вполне вкусный и полезный рацион питания на всю семью.

Единственное, что точно запрещено для пациентов с ХМЛ, – это постоянное потребление сока грейпфрута, который, как известно, повышает концентрацию ингибиторов тирозинкиназ в крови и может усилить побочные эффекты.

Следующий частый вопрос, который приходится слышать: «Доктор, а алкоголь можно во время лечения?» Пишу «приходится» по той причине, что пользы от алкоголя никакой, а вот побочных действий – вагон и маленькая тележка. Пожалуй, единственное полезное свойство алкоголя – это социализация во время употребления: беседа становится непритязательной, а люди – более раскрепощенными. Ну и плюс потребление алкоголя – это некая дань традициям: сели за праздничный стол – надо бы и выпить.

В приведенном случае скажу так: если уж совсем не обойтись, то можно выпить бокал вина (100 миллилитров) или 25 миллилитров крепкого алкоголя, но даже и тогда печень не скажет вам спасибо. Она и так работает на полную катушку, «переваривая» праздничную пищу и ингибиторы тирозинкиназ, а тут на нее сваливается еще и алкоголь. Малое количество алкоголя не окажет уничтожающего воздействия на печень, но если можно обойтись без него, будет только лучше. Про пагубное воздействие постоянного употребления алкоголя, надеюсь, говорить не стоит.

Как быть с физической активностью?

«Могу ли я вернуться к своим занятиям тяжелой атлетикой?» – услышал я от своего тридцатилетнего пациента через три месяца после начала терапии.

К тому времени его состояние во всем нормализовалось, селезенка стала обычных размеров, красные клетки крови полностью восстановились, а лейкоциты пришли в норму. Слабость и недомогание ушли и забылись, и он снова стал полон сил. Спустя год после возвращения в спорт упомянутый пациент занял призовые места на городских соревнованиях по тяжелой атлетике в своей весовой и возрастной категории наравне со здоровыми спортсменами; о наличии у него онкологического диагноза никто так и не узнал. Эти спортивные достижения дали только дополнительный стимул для дальнейшей борьбы с заболеванием и лишний раз демонстрируют, что качество жизни пациентов с ХМЛ во время терапии ингибиторами тирозинкиназ никак не отличается от качества жизни других людей.

Онкологическое заболевание и его лечение неизбежно связаны с рядом возникающих серьезных физических и психологических симптомов. Повсеместно считается, что физические упражнения невероятно эффективно помогают с этими симптомами бороться.

Несомненно, что возвращаться к привычным физическим нагрузкам, если вы активно занимались спортом до заболевания, стоит постепенно и только после нормализации состояния и достижения хорошего ответа. Но вам никто не запрещает выполнять минимальное и удобное количество физических упражнений, которые могут пойти на пользу.

К аэробным упражнения относятся ходьба, бег, езда на велосипеде и плавание – эти упражнения увеличивают частоту сердцебиения. Силовые упражнения подразумевают использование отягощений в виде гантелей или штанг, тренажеров, они помогают нарастить мышечную массу, увеличить тонус мускулатуры и повысить выносливость. К расслабляющим упражнениям относятся йога и дыхательная гимнастика. Упражнения помогают поддерживать нормальный вес тела (что неразрывно связано с соблюдением здоровых привычек в питании), улучшают работу суставов и способствуют поддержанию мышечного тонуса. Если об улучшении этих параметров сложно судить объективно, то онкологические пациенты наблюдают также и пользу для своего психологического здоровья: уменьшаются волнение и беспокойство, проходит повышенная усталость, повышается самооценка, прекращаются депрессивные состояния, улучшаются качества сна и общее качество жизни. И как доказательство всего вышесказанного иностранные коллеги недавно инициировали клиническое исследование о пользе занятий йогой у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями. По предварительным данным, после начала занятий у пациентов значительно уменьшаются проявления симптомов заболеваний, что дает, несомненно, определенную надежду на дополнительное подспорье к основному лечению [2].

На мой взгляд, самое главное, что нужно понять, – это то, что не существует какой-то одной определенной программы тренировок для каждого. Начиная от конкретной разновидности упражнений и заканчивая интенсивностью, все зависит от ваших способностей и предпочтений. Возможно, вы решите продолжать упражнения в том виде, в котором привыкли выполнять их раньше, только немного снизив интенсивность. Длительные прогулки можно сократить, бегать в комфортном темпе, а тяжелые гантели заменить на более легкие. Здесь важно соблюдать регулярность и постоянство, тогда результат будет заметен даже в далекой перспективе.

Некоторые пациенты сомневаются в том, что им под силу регулярные тренировки, и думают, что для этого требуется индивидуальный тренер или персональная программа, которая им не по карману. Если вас все-таки беспокоит какая-то старая проблема или травма, то пообщайтесь с физиотерапевтом или спортивным инструктором. Тем не менее можно обойтись и без их помощи. Начните с того, что вам больше всего нравится выполнять, и прислушивайтесь к своему телу. Не ставьте перед собой недостижимые цели в виде победы на мировом марафоне и нового олимпийского рекорда, хотя это вполне классные амбиции. Не корите себя за то, что будет тяжко на первых этапах, – это со временем проходит. Лучше сосредоточьтесь на том, что качество жизни улучшится в будущем: например, вы сможете видеться со старыми приятелями во время прогулок или занятий бегом, наслаждаться свежим воздухом и солнцем или же просто снять напряжение и расслабиться.

1. https://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/cvd_report.pdf.

2. Huberty J., Eckert R., Gowin K., et al. Feasibility study of online yoga for symptom management in patients with myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2017. 102 (10): e384–e388.

Устоявшиеся в медицинском сообществе представления о наличии противопоказаний к любому виду физиотерапевтического и санаторно-курортного лечения онкобольных в настоящее время подвергаются пересмотру.

Особенно это актуально для пациентов с ХМЛ в состоянии глубоких ответов (полный цитогенетический и большой молекулярный ответы).

Общепринятых рекомендаций в настоящее время не существует, однако для таких пациентов допускается лечение в местных санаториях с использованием физиотерапевтических методов локального воздействия. Возможными провоцирующими факторами ухудшения течения заболевания могут быть повышенные дозы ультрафиолетового облучения (инсоляция, открытые солнечные лучи), методы электромагнитного воздействия. Дополнительными противопоказаниями могут быть проявления побочных эффектов терапии ингибиторами тирозинкиназ.

Всем своим пациентам и даже здоровым людям я рекомендую избегать посещения соляриев, а при длительном нахождении на солнце пользоваться средствами защиты от ультрафиолетового излучения. Будет лучше, если во время летнего отпуска, особенно в жарких странах, вы будете защищать свою кожу при помощи одежды с длинными рукавами и головных уборов. Допускается умеренное воздействие (я подчеркну это слово – умеренное) солнечных лучей, но не в самые знойные часы (то есть утром до 11 часов и после 17 часов) и с обязательным применением средств защиты от УФ-лучей.

В медицинском сообществе нет единого мнения о безопасности вакцинации у онкологических пациентов. Если у пациента отсутствуют обязательные показания (выезд в эндемичную страну, работа в условиях высокого риска инфицирования), к введению вакцин лучше не прибегать.

Абсолютно точно не рекомендуется применение живых вакцин. Если все-таки пациенту необходимо проведение вакцинации, то можно использовать инактивированные вакцины как бактериальные, так и вирусные.

Во время эпидемии гриппа стоит ограничиться приемом профилактических дозировок противовирусных препаратов, рекомендованных местными органами здравоохранения, и постараться избегать мест с большим скоплением людей (концерты, общественный транспорт). Также рекомендовано применение индивидуальных средств защиты и соблюдение правил личной гигиены.

Vaccination of patients with haematological malignancies who did not have transplantations: guidelines from the 2017 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 7). M. Mikulska, S. Cesaro, H. de Lavallade, et al. on behalf of the European Conference on Infections in Leukaemia group. The Lancet Infectious Diseases. 2017 (19): 6.

Отдельно хотелось бы упомянуть о народных и нетрадиционных методах, которые, по утверждению многих недобросовестных представителей электронных и реальных СМИ или просто шарлатанов, гарантируют качественное лечение злокачественных опухолей на любой стадии болезни. Действительно, современная медицина использует для лечения некоторых заболеваний препараты на растительной основе. Однако применение таких лекарств возможно строго по назначению лечащего врача, обладающего должным уровнем квалификации.

БАДы, чудодейственные пилюли, поставляемые неизвестно откуда, сборы растительных компонентов не помогут, а в худшем случае еще и навредят пациенту. Понятно желание родных и близких облегчить участь больного злокачественной опухолью, тем более в терминальной стадии, любыми возможными средствами, но действительно помочь продлить жизнь при подобных заболеваниях могут только квалифицированные врачи в онкологическом центре.

В дополнение ко всему перечисленному в обществе существует теория глобального заговора о том, что у крупнейших фармацевтических компаний есть волшебное средство от всех болезней, которым они не хотят ни с кем делиться. Тогда ответьте мне на вопрос: почему этим средством не смогли воспользоваться Стив Джобс, Эдит Пиаф, Марчелло Мастроянни, Лучано Паваротти, Уолт Дисней, Жаклин Кеннеди, Иэн Бэнкс… Список можно продолжать бесконечно. Неужели бы у них не нашлось средств и связей, чтобы достать себе чудодейственное лекарство?

Я никогда не забуду, как после одной из «школ для пациентов» ко мне подошла миловидная женщина средних лет с платком на голове и шепотом сообщила, что лечащий гематолог около трех месяцев назад установил ей диагноз «хронический миелолейкоз» и назначил терапию «Иматинибом», а после двух недель приема у нее развились побочные эффекты в виде отеков и сильнейшей слабости. По этой причине она самостоятельно отменила прием «Иматиниба» и стала пить настой из трав по совету какого-то целителя, на фоне чего ее самочувствие значительно улучшилось. После этого она посещала своего лечащего врача еще несколько раз и сказала ему то же самое, он ее, конечно же, не поддержал и рекомендовал возобновить прием «Иматиниба». У нас тоже состоялась длительная беседа, в ходе которой я повторил слова лечащего врача и рекомендовал возобновить назначенную терапию, а в случае сохранения или усиления побочных эффектов незамедлительно сообщать мне или лечащему врачу – и мы вместе сможем принять правильное решение. Возможно, потребуется назначение дополнительных лекарств, снижение дозировки принимаемого лекарства или даже временная отмена, но под нашим контролем, ни в коем случае не самостоятельно. А если и все перечисленные способы не подействуют, то, возможно, придется провести смену одного ингибитора тирозинкиназ на любой другой, в Санкт-Петербурге это не вызывает больших проблем и сложностей. Она заверила меня, что обязательно начнет принимать «Иматиниб», и на этом мы с ней попрощались. Так как пациентка не была под моим наблюдением, я периодически интересовался о ее состоянии у лечащего врача. После нашей беседы она сдала необходимые анализы, получила рецепт на лекарство и больше не появлялась в центре. Она перестала отвечать на телефонные звонки, а номера своих родственников при первичной регистрации не указала. Мы потеряли ее из-под наблюдения. Еще через год с чем-то в коридоре клиники меня остановила неизвестная молодая девушка и без слов вручила черный непрозрачный пакет. Я заглянул внутрь и обнаружил шесть неиспользованных упаковок «Иматиниба» с истекшим сроком годности.

«Может быть, вы помните мою маму? Я знала о ее диагнозе, и все это время она лечилась у целителя. Мама умерла на прошлой неделе. После смерти среди ее вещей я нашла это лекарство и вашу визитку. Вот, решила вернуть вам. Я даже не знала, что ей выписывали какие-то лекарства. Она так и не начала прием препарата… Расскажите, пожалуйста, что у нее была за болезнь. И чтобы было бы, если бы она принимала этот препарат».

Я вернул пакет с лекарством и предложил встретиться на следующий день в более спокойной обстановке, где подробно рассказал о возможностях современной терапии онкогематологических заболеваний и выразил соболезнования. В ответ девушка поблагодарила за потраченное время и высказала слова горечи, что не пришла на беседу раньше, когда еще можно было что-то исправить. Но это никак не искупило мою вину перед умершей женщиной, и я до сих пор считаю это своим поражением.

Я поделился с вами подробностями этой истории вовсе не для того, чтобы запугать или вызвать сочувствие. Если вы уже приняли решение попробовать вылечиться методами нетрадиционной медицины, то, скорее всего, думаете, что я пытаюсь вас отговорить от этой затеи. Однако это не так. У вас есть полное право на собственную точку зрения, и ни один онколог не станет отрицать, что у химиотерапии есть ряд побочных эффектов. Но эти побочные эффекты всегда можно взять под контроль, а некоторые из них самостоятельно проходят через некоторое время, организм как бы привыкает к ним. Главное в борьбе с онкологическим заболеванием – это постоянство проводимого лечения и высокая приверженность.

Каждый онкологический пациент должен задаться вопросом, стал бы его онколог утаивать возможность проведения спасительной терапии, обещанной народным целителем.

При назначении терапии я руководствуюсь исключительно научными данными и действительно могу гарантировать, что химиотерапия вас вылечит.

Я ничего не имею против того, что многие, если не все мои пациенты, принимают биодобавки и пользуются услугами нетрадиционной медицины, – в конце концов, это многомиллиардная индустрия. Я бы посоветовал обсудить целесообразность подобных методов в каждом случае со своим онкологом. Иной раз консультация с онкологом помогает избежать опасного для здоровья перекрестного взаимодействия лекарственных средств. Поделившись с врачом своими сомнениями, вы покажете, что доверяете ему.

Еще мне хочется подчеркнуть разницу между комплементарной терапией, такой как йога или медитация, и методами нетрадиционной медицины, где используют лекарства, безопасность и эффективность которых не доказаны.

Каждый специалист осознает, что взаимодействие разума и тела играет не последнюю роль в лечении онкологических заболеваний. Ситуация вызывает опасения у врачей тогда, когда процесс лечения прерывается и уходит в направлении исключающих диет, применения соды и керосина.